経口ビス大環状RMC-0708、トリ複合体機構で活性型KRAS Q61Hを標的化
- トリ複合体阻害剤プラットフォームでの構造ガイド最適化により、GTP結合型KRAS Q61Hに作用する非共有結合性ビス大環状化合物RMC-0708が得られた。
- 本化合物は経口バイオアベイラビリティを有し、野生型RASに対して変異体選択性を示す。
- Q61H変異駆動のxenograftモデルでは、単回経口投与でRAS経路シグナルの持続的抑制が見られ、投与により顕著な腫瘍退縮が得られた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
非共有結合性のRAS(ON)阻害剤は、システイン捕捉型のG12C薬とは勝負が違う。ウォーヘッドに頼れない以上、活性はトリ複合体の形状相補性だけで稼ぐしかない。知りたいのは、Q61H周辺の接触が野生型に対して実際どれだけ選択性を生んでいるのかという点と、ビス大環状構造のままで分子サイズや極性を詰めて、動物種を超えた経口曝露を確保する余地が残っているのかという点だ。