Ugi化学把配体库变成PROTAC库,无需预设靶点即可筛选
- 利用Ugi多组分反应,在单孔板内把含羧酸的配体与VHL配体–连接子偶联物连接起来,经固相萃取后直接进入细胞实验。
- 由七种结构各异的配体构建的先导库,在六种癌细胞系中做了表型筛选,事先不指定靶点。
- 蛋白质组学把最佳命中物(源自BI2536)定位为BRD4降解剂,对PLK1选择性明确;NanoBRET与建模支持三元复合物形成。
- 同样由Ugi反应构建的光亲和探针证实BRD4是直接结合靶点。
💡 要点 基于摘要的观点
这个方案把常规PROTAC流程倒了过来:先看降解表型,再找靶点。问题在于Ugi产生的连接子短而富含酰胺,和优化过的PROTAC连接子差别不小,不少配体可能因此活性偏弱。我会把手头靶点未明的配体库放进去跑,再对筛出的命中物按常规SAR重新设计连接子。
📄 原论文 · Journal of Medicinal Chemistry (ACS) ↗ Unbiased, Target-Agnostic Platform for the Synthesis and Screening of PROTAC Libraries