Ugi反応でリガンドをPROTAC化、標的を決めずに探索するプラットフォーム
- Ugi多成分反応により、カルボン酸を持つリガンドとVHLリガンド–リンカー結合体を1ウェル内で連結し、固相抽出後すぐ細胞アッセイに供する。
- 多様な7種のリガンドから作った試験ライブラリーを、標的を事前に決めず6種のがん細胞株で表現型スクリーニングした。
- 最良のヒット(BI2536由来)はプロテオミクスでBRD4分解剤と判明し、PLK1に対する選択性も明確で、NanoBRETとモデリングが三者複合体形成を支持した。
- Ugi反応で作った光親和性プローブにより、BRD4が直接の結合標的であることも確認された。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
PROTACの通常の流れを「分解表現型が先、標的は後」に反転させた点が面白い。ただしUgi由来のリンカーは短くアミド豊富で、最適化されたPROTACのリンカーとは性格が違い、多くのリガンドで活性が出にくいはずだ。手元の標的未確定リガンド群を流し、見つかったものは従来のSARでリンカーを作り直す使い方が現実的だろう。
📄 原論文 · Journal of Medicinal Chemistry (ACS) ↗ Unbiased, Target-Agnostic Platform for the Synthesis and Screening of PROTAC Libraries