汎FGFR阻害剤からFGFR2/4選択的分解誘導剤へ:VHL型PROTACの設計
- 自社開発の汎FGFR阻害剤にVHLリガンドを連結し、PROTACのシリーズを構築した。
- 主要な2化合物は、ユビキチン・プロテアソーム系を介してFGFR2とFGFR4を選択的に分解し、細胞で強い増殖抑制を示した。
- 胃がん異種移植モデルでは標的分解を伴う抗腫瘍効果が得られ、三者複合体モデリングがアイソフォーム選択性の構造的根拠を説明した。著者らはFGFR4を標的とする初のPROTACと位置づけている。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
パンFGFR阻害剤からFGFR2/4選択的な分解剤が得られたことが核心です。分解の選択性は結合親和性でなくternary complexの幾何で決まるので、SARはリンカーとVHL側のexit vectorにあります。FGFR4はこれまで共有結合阻害剤中心だったので、まったく別の切り口です。FGFR1/3を温存できているか、フック効果も確認したいです。
Identification of selective FGFR2/4 degraders with potent antiproliferative activity ↗