基于VHL的PROTAC将泛FGFR抑制剂转化为FGFR2/4选择性降解剂
- 研究团队将自主研发的泛FGFR抑制剂与VHL配体相连,构建了一个PROTAC系列。
- 两个主要化合物通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解FGFR2和FGFR4,并在细胞中表现出强效的抗增殖活性。
- 在胃癌异种移植模型中,它们在降解靶点的同时抑制肿瘤生长,三元复合物建模解释了异构体选择性的结构基础。作者称这是首批靶向FGFR4的PROTAC。
💡 要点 基于摘要的观点
泛FGFR抑制剂做出FGFR2/4选择性降解剂,这才是看点:降解选择性取决于三元复合物的几何构型而非结合亲和力,SAR其实在linker和VHL的出口向量上。FGFR4此前多是共价抑制剂的天下,所以这是个全新的切入点。我会核查对FGFR1/3的回避情况和钩状效应。
Identification of selective FGFR2/4 degraders with potent antiproliferative activity ↗