今日摘要共19篇,涵盖药物化学、药理和行业新闻(计算与AI药物发现今日暂无)。内容包括FGFR2/4选择性PROTAC、MCT1与ALDH1B1抑制剂,M4 PAM作用机制和CYP代谢研究,行业方面以礼来retatrutide头对头击败Ozempic、武田/信达Claudin 18.2 ADC三期获胜为重点。
2026-10-28 · ⚗️SULT2B1b (cholesterol sulfotransferase) / azasteroid small molecules · ACS Chemical Biology (ACS)
- 报道了一类新型氮杂甾体抑制剂,靶向产生免疫抑制代谢物胆固醇硫酸盐的SULT2B1b酶。
- 据称其活性和选择性均优于早期抑制剂,且结合构象不同于天然底物。
- 在小鼠肿瘤中可降低胆固醇硫酸盐水平,作者建议与免疫检查点阻断联合使用。
💡 要点基于摘要的观点与天然底物不同的结合构象是最有意思的地方,它可能为相对其他SULT亚型的选择性提供突破口,而类固醇样骨架通常恰恰在这点上吃亏。在相信免疫肿瘤学的故事之前,我想先看SULT2A1等亚型的筛选数据和体内暴露量。联合检查点阻断的效果,在小鼠之外还成立吗?
Small-Molecule Inhibitors of Cholesterol Sulfotransferase as Immunomodulatory Agents ↗
2026-10-27 · ⚗️MCT1 (monocarboxylate transporter 1) / small molecule · ChemMedChem (Wiley)
- 研究通过多步合成路线获得了一小批新型5-芳基吡唑衍生物,为靶向与肿瘤代谢相关的乳酸转运体MCT1提供了新的骨架。
- 在基于3-溴丙酮酸的转运筛选中,3-氟苯基类似物17c在低于细胞毒性的浓度下即可抑制MCT1活性。
- 17c还使多种细胞系内的乳酸发生蓄积,与转运体受阻相一致,被认为是值得进一步优化的先导化合物。
💡 要点基于摘要的观点11个化合物里出现一个在无细胞毒浓度下就引起乳酸蓄积的化合物,起点不错。但没有结合数据,我无法判断它是真正作用于MCT1,还是只是影响了转运或代谢。多步合成收率低,也会拖慢SAR推进。我会先测MCT4选择性,并与AZD3965类化学型对比。
Synthesis and Biological Evaluation of 5‐Arylpyrazoles as Potential MCT 1 Inhibitors Targeting Lactate Transport ↗
2026-10-26 · ⚗️Butyrophilin 3A3 (BTN3A3) / phosphonate analogs of mevalonate diphosphate · ACS Medicinal Chemistry Letters (ACS)
- 合成了甲羟戊酸二磷酸的膦酸酯类似物,并评估其激活Vγ9Vδ2 T细胞的能力。
- 多个类似物可促使效应细胞释放干扰素-γ,但没有一个能显著扩增初始细胞。
- 先导类似物优于天然代谢物,优先通过表达BTN3A3的细胞起效,不受他汀处理影响,并与BTN3A1激动剂协同作用。
💡 要点基于摘要的观点既胜过天然代谢物,又不受他汀处理影响,说明这些膦酸酯并非单纯搭上甲羟戊酸通路的顺风车;偏向BTN3A3也是相对以BTN3A1为中心的磷酸抗原研究的新角度。不过带电的二磷酸模拟物历来有透膜性和稳定性的老问题。我想知道先导物在不做前药化的情况下,细胞内表现如何。
Synthesis and Evaluation of Mevalonate Diphosphate Analogs as Butyrophilin 3A3 Ligands ↗
2026-10-16 · ⚗️FGFR2/FGFR4 / VHL-recruiting PROTAC degraders · European Journal of Medicinal Chemistry (Elsevier)
- 研究团队将自主研发的泛FGFR抑制剂与VHL配体相连,构建了一个PROTAC系列。
- 两个主要化合物通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解FGFR2和FGFR4,并在细胞中表现出强效的抗增殖活性。
- 在胃癌异种移植模型中,它们在降解靶点的同时抑制肿瘤生长,三元复合物建模解释了异构体选择性的结构基础。作者称这是首批靶向FGFR4的PROTAC。
💡 要点基于摘要的观点泛FGFR抑制剂做出FGFR2/4选择性降解剂,这才是看点:降解选择性取决于三元复合物的几何构型而非结合亲和力,SAR其实在linker和VHL的出口向量上。FGFR4此前多是共价抑制剂的天下,所以这是个全新的切入点。我会核查对FGFR1/3的回避情况和钩状效应。
Identification of selective FGFR2/4 degraders with potent antiproliferative activity ↗
2026-10-10 · ⚗️PAR4 (protease-activated receptor 4) small-molecule antagonists · Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (Elsevier)
- 百时美施贵宝团队报道了一类喹啉类PAR4拮抗剂,通过反复的构效关系优化获得,对靶点具有极高的活性。
- 该系列化合物在大鼠中还表现出良好的口服暴露量和峰浓度,为其作为抗血栓药物的进一步开发提供了支持。
💡 要点基于摘要的观点高活性加大鼠口服暴露是个不错的起点,但也仅此而已。抗血栓靶点的关键是抗血小板作用与出血风险之间的窗口,而这里完全没有涉及。在对这个喹啉骨架抱期待之前,我想先看对PAR1的选择性、人与啮齿类的活性差异以及药效数据。
Benzothiazoloquinolines as protease-activated receptor 4 (PAR4) antagonists with excellent rat pharmacokinetic properties ↗
2026-10-09 · ⚗️ALDH1B1 / guanidinyl small-molecule inhibitors (IGUANA series) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)2026, 69 (20), 23428–23448
- 针对胍类ALDH1B1抑制剂系列,围绕母核、结合催化位点的芳环和联芳基三个部分开展了构效关系研究。
- 早期化合物代谢不稳定,并会被肠上皮细胞迅速外排。
- 通过替换联芳基并修饰母核,得到芳基-烷基醚化合物IGUANA-5,可抑制结肠癌和胰腺癌球体生长,体外与体内药理性质均有改善。
💡 要点基于摘要的观点这次ADME改善是实打实的吗?把联芳基换成芳基烷基醚,改动小、合成易行,同时针对代谢不稳定和外排,对胍类系列来说诊断是对的。但在相信球体实验结果之前,我想先看对ALDH1A1/ALDH2的同工酶选择性和渗透性数据。
Development of Next-Generation ALDH1B1 Inhibitors with Enhanced Pharmacological and Functional Properties ↗
2026-10-09 · ⚗️EGFR kinase domain / ATP-allosteric bivalent inhibitors · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)2026, 69 (20), 24838–24861
- 研究对象是ATP位点与变构位点双价EGFR抑制剂,即用连接子把结合在相邻口袋的两个配体连起来。
- 系统的构效关系研究表明,连接子长度和连接位点都可能带来显著的活性提升。
- 结构与模拟结果提示,尽可能保持连接子的柔性是关键设计准则,这一框架也可推广到基于片段的药物发现。
💡 要点基于摘要的观点有意思的是柔性反而胜出。对ATP位点/变构位点的双价分子,我本以为刚性、预组织的linker更占优,这说明两个口袋的耦合可能比较松。我会先挖连接位点的敏感性。要判断是否可成药,还得看对野生型EGFR的选择性,以及分子量和渗透性的代价。
Deciphering the Structure−Activity Relationships Underpinning the Linkerology of Bivalent EGFR Inhibitors ↗
2026-10-09 · ⚗️NLRP3 / autophagy-targeting (LC3-recruiting) bifunctional degraders · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)2026, 69 (20), 24400–24419
- 研究从一种可同时结合LC3与NLRP3的NLRP3抑制剂出发,先确定其结合NLRP3所需的关键官能团,再据此设计合成了双价自噬靶向降解剂。
- 其中M3是该系列中降解NLRP3活性最强的化合物。
- 在结肠炎模型中,M3的抗炎效果比其抑制剂前体更持久,支持在该疾病中采用降解而非抑制的策略。
💡 要点基于摘要的观点降解比抑制更持久,正是移除蛋白而非占据蛋白应有的回报。从同时结合LC3和NLRP3的分子起步是聪明的捷径,但我担心LC3结合的部分和NLRP3的药效团是同一块。我想看到NLRP3结合与LC3结合被清楚分开的证据,以及暴露量数据。
Beyond Inhibition: Targeted Degradation of NLRP3 by Autophagy-Tethering Bifunctional Compounds as a Therapy for Inflammatory Bowel Disease ↗
2026-10-27 · 🧬CHI3L1–Gal3BP complex stabilizer (LZ6) · bioRxiv
- 筛选得到的 LZ6 可增强 CHI3L1 与 Gal3BP 的结合,并在体外减少与半乳糖凝集素-3 的结合。
- 在患者来源的胶质母细胞瘤培养物和原位 GL261 肿瘤中,它使巨噬细胞偏向抗肿瘤状态。
- 小鼠口服给药延长生存期,联合抗 PD-1 时获益更明显。
💡 要点基于摘要的观点稳定而非阻断蛋白复合物,在药理上相当少见,原位模型中口服即延长生存是最有看点的部分。但 GL261 免疫原性强,本来就容易让检查点联合显得有效,而胶质母细胞瘤屡屡无法重现这类结果。要认真对待这一机制,我想先看到脑内暴露和靶点结合的数据。
Stabilizing the CHI3L1-Gal3BP complex remodels the glioblastoma immune microenvironment and synergizes with PD-1 blockade ↗
2026-10-27 · 🧬RyR2 inhibitor / cyclic oligomeric depsipeptide (ent-verticilide) · bioRxiv
- 在大鼠和人肝微粒体中评估了这一 RyR2 选择性环状缩酚肽的 ADME:血浆蛋白结合率高、代谢快,口服生物利用度偏低。
- 肠道可用性有限和 CYP 介导的首过代谢被确定为口服暴露的主要障碍。
💡 要点基于摘要的观点既受渗透性限制、又容易被 CYP 清除的环状缩酚肽,是很难优化的组合,而这批数据正好指明了该往哪里发力。蛋白结合率高,下一步最想看到的是有效剂量下的游离药物暴露,以及具体涉及哪些 CYP,因为这决定了对常需联合用药的心律失常患者的相互作用风险。
Characterization of the Preclinical in Vitro and in Vivo Pharmacokinetic Properties of the Cyclic Oligomeric Depsipeptide Ryanodine Receptor 2 Inhibitor ent-Verticilide ↗
2026-10-27 · 🧬M4 muscarinic receptor positive allosteric modulator (VU0467154) · bioRxiv
- 在小鼠中,光纤光度法显示 M4 PAM VU0467154 降低基础多巴胺释放事件,却基本不改变安非他命诱发的多巴胺,但仍减弱了抗精神病样行为。
- 背侧纹状体缺失 M4 的小鼠对该化合物无反应,提示由突触后纹状体 M4 信号驱动药效。
💡 要点基于摘要的观点“M4 药物通过把多巴胺拉回正常而起效”这个简洁解释被削弱了,这对生物标志物选择很关键:多巴胺读数未必能说明临床 M4 候选药是否真正作用于靶点。纹状体敲除的结果最有说服力。不过这只是单个 PAM 在啮齿类行为模型中的结果,外推到患者仍应保守。
Striatal M4 Receptors Mediate M4 PAM Antipsychotic-like Efficacy Independently of Normalizing Striatal Dopamine Release ↗
2026-10-27 · 🧬Neurotensin receptor 1 (NTSR1) intracellular allosteric modulators (SBI-553 analogs) · bioRxiv
- β-arrestin 偏向性调节剂 SBI-553 的化学变体改变了神经降压素受体 1 上 G 蛋白与 β-arrestin 信号的平衡。
- 受体–效应蛋白复合物的冷冻电镜结构展示了该口袋如何重塑界面;磷酸化蛋白质组学显示各化合物的信号指纹部分不同。
- 其中一个类似物 N065 在小鼠致死性内毒素血症模型中提高了生存率。
💡 要点基于摘要的观点能用结构解释为何一个小取代基就改变偏向性,偏向信号才从描述性标签变成可以设计的对象。药理学上真正的问题是体内表型究竟由哪条通路驱动。单个类似物在内毒素血症中提高生存率只是线索,并未证实偏向性特征与疗效之间的联系,这个出人意料的适应症需要谨慎的后续验证。
Fine-tuning an intracellular allosteric pocket programs GPCR signaling bias ↗
2026-10-25 · 🧬Human CYP1A2 / organophosphorus compounds · bioRxiv
- 通过 LC-MS/MS 代谢实验和荧光抑制实验,考察人 CYP1A2 如何处理有机磷农药及神经毒剂替代物。
- 硫逐型(thion)比氧化型(oxon)更容易被代谢,多个化合物对该酶呈时间和浓度依赖性抑制。
- 基于 CYP1A2 晶体结构的对接结果与实验趋势一致。
💡 要点基于摘要的观点最值得注意的是时间依赖性抑制:若某种暴露悄悄使 CYP1A2 失活,咖啡因、茶碱、氯氮平等合并用药底物的清除就会改变。至于“生物清除剂”的设想,仅凭重组酶实验还有些牵强。要谈临床或职业暴露风险,需要肝细胞数据和贴近实际的暴露水平。
Human CYP1A2 metabolism of organophosphorus pesticides and nerve agent surrogates ↗
2026-10-25 · 🧬CYP3A4 in human macrophages / cocaine–antiretroviral interaction · bioRxiv
- 来自多名供者的单核细胞来源巨噬细胞表达 CYP3A4 并具有可测的酶活性,但 mRNA、蛋白和活性在供者间相关性很差。
- 可卡因对表达的影响不一,却使所有供者的催化活性升高,幅度与利福平相当。
- 在恒河猴中,可卡因与组织抗逆转录病毒药物水平降低以及 CYP3A4 和 PXR 表达升高同时出现。
💡 要点基于摘要的观点表达与功能不一致是个有用的提醒:在这类组织中,仅看 mRNA 或蛋白水平可能误判。如果可卡因在藏匿 HIV 的细胞中诱导 CYP3A4,组织内抗逆转录病毒药物暴露可能低于血浆 PK 所预示的水平,这是值得建模的药物相互作用。猴实验目前只是相关性,我希望看到组织浓度与巨噬细胞效应之间更直接的联系。
Primary Human Macrophages Exhibit Functional CYP3A4 Activity with Marked Expression-Function Discordance and Cocaine-Induced Catalytic Activation ↗
2026-10-28 · 🏢partnership · Endpoints News · Astellas / Audax Biosciences
- 安斯泰来获得了澳大利亚生物技术公司Audax Biosciences一款临床前免疫肿瘤资产(IL-12疗法)的独家授权选择权。
- 据Endpoints报道,2.85亿美元的金额涵盖首付款以及安斯泰来行使选择权时到期的付款;现有摘录中未列出首付款的具体占比。
💡 要点基于公开报道的观点IL-12药效强劲,但毒性问题由来已久,因此安斯泰来是在为等待Audax证明其可安全给药的权利付费。选择权结构让其在数据出现之前承诺有限,符合大药企对临床前免疫肿瘤资产普遍采取的审慎、重选择权的姿态。
Astellas buys option on preclinical IL-12 cancer drug from Audax Biosciences ↗
2026-10-28 · 🏢trial result · BioPharma Dive · Eli Lilly / Novo Nordisk
- 礼来的3期TRANSCEND-T2D-2试验在约1300名2型糖尿病成人中,将三重激动剂retatrutide与Ozempic 2 mg对比80周,达到主要终点及关键次要终点。
- 两个剂量的retatrutide降低A1C的幅度均大于Ozempic,减重幅度约为其两倍;最高剂量的副作用和停药率更高。
- 试验为开放标签,数据为公司公布的顶线结果;礼来计划在2027年初提交申请。
💡 要点基于公开报道的观点在糖尿病市场的标杆产品上取得头对头胜利,正是支付方和处方医生一直期待的证据,而且战场是诺和诺德的大本营,而不是减肥领域。需要留意的是最高剂量的耐受性:若完整数据证实停药率偏高,9 mg剂量可能才是真正的商业主力。
Lilly's triple-G drug retatrutide outshines Novo's Ozempic in diabetes ↗
2026-10-26 · 🏢trial result · Fierce Biotech · AstraZeneca
- 3期CLARITY-Gastric01试验在既往接受过治疗的CLDN18.2阳性胃癌中评估Claudin 18.2靶向ADC sonesitatug vedotin(Sone-Ve),在三线及后线患者中达到总生存期主要终点。
- 无进展生存期在更广泛的二线及后线人群中呈现有利趋势,但未达到统计学显著性。
- 阿斯利康一位高管在ESMO上对Fierce表示,该数据集足以让监管机构信服,公司还提出可能放宽阳性判定标准。
💡 要点基于公开报道的观点在以生存期为核心终点的癌种中,OS获胜而PFS未达标仍是可辩护的申报依据,但二线适应症如今成了需要谈判的事项。随着武田的竞品ADC干净利落地达成双终点,阿斯利康在Claudin 18.2上的先发优势已不如7月时稳固。
ESMO: AstraZeneca exec insists phase 3 ADC data 'robust' enough for regulators despite PFS miss ↗
2026-10-26 · 🏢trial result · Fierce Biotech · Takeda / Innovent Biologics
- 3期G-HOPE-001试验在ESMO以最新突破摘要形式公布,在既往接受过治疗的CLDN18.2阳性胃癌中,相较医生选择的化疗,达到总生存期和无进展生存期双主要终点。
- 试验在中国和日本入组约460例患者;Fierce报道该ADC的中位总生存期约为十个月。
- 武田计划在日本提交申请,并表示将在胃癌和胰腺癌中开展全球试验。
💡 要点基于公开报道的观点这验证了武田约12亿美元的信达合作,也让其在阿斯利康同样追逐的Claudin 18.2赛道站稳脚跟。悬而未决的是数据的可外推性:仅来自中日的数据集会面临FDA的追问,因此该资产的真正价值要看武田承诺的全球试验。
ESMO: Takeda's $1.2B bet on Innovent 'absolutely' pays off with details of ADC's phase 3 win ↗
2026-10-23 · 🏢regulatory · Fierce Biotech · US Treasury / China-linked biotech deals
- 财政部的拟议规则将药物化合物纳入COINS法案的对外投资管制,涵盖小分子、生物药、细胞与基因疗法及递送系统。
- 行业报道称,与中国企业的常规引进授权和委托研发合作基本不受影响,而股权投资、合资企业和部分基金投资则在管制范围内。
- 律师指出,美国投资者围绕中国授权资产设立新公司的NewCo模式最为脆弱;该草案正在公开征求意见。
💡 要点基于公开报道的观点授权交易被排除在外,对过去一年大药企的中国交易流最为关键,引进授权的做法基本得以保留。真正承压的是资本端:NewCo和美国风投对中国生物技术公司的投资。预计交易结构会重新设计,并会在意见征求期结束前出现游说。
Treasury sweeps biotech into proposed COINS Act restrictions, but spares Big Pharma's China licensing deals ↗
