M4 PAM 的抗精神病样效应依赖纹状体 M4,而非多巴胺正常化
- 在小鼠中,光纤光度法显示 M4 PAM VU0467154 降低基础多巴胺释放事件,却基本不改变安非他命诱发的多巴胺,但仍减弱了抗精神病样行为。
- 背侧纹状体缺失 M4 的小鼠对该化合物无反应,提示由突触后纹状体 M4 信号驱动药效。
💡 要点 基于摘要的观点
“M4 药物通过把多巴胺拉回正常而起效”这个简洁解释被削弱了,这对生物标志物选择很关键:多巴胺读数未必能说明临床 M4 候选药是否真正作用于靶点。纹状体敲除的结果最有说服力。不过这只是单个 PAM 在啮齿类行为模型中的结果,外推到患者仍应保守。