M4 PAMの抗精神病様効果は線条体M4が担い、ドーパミン正常化とは独立
- マウスのファイバーフォトメトリーで、M4 PAMのVU0467154は基底ドーパミン放出イベントを減らす一方、アンフェタミン誘発ドーパミンはほぼ変えず、それでも抗精神病様行動は抑えた。
- 背側線条体でM4を欠くマウスは化合物に反応せず、シナプス後側の線条体M4シグナルが効果を担うことが示唆された。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
M4作動薬はドーパミンを正常化することで効く、という分かりやすい説明が揺らぐ点が重要だ。ドーパミン指標だけでは、臨床のM4候補が作用機序に届いているか判断できないかもしれない。説得力があるのは線条体ノックアウトの結果だ。ただしPAM1種・げっ歯類の行動モデルでの話なので、患者への外挿は慎重に見たい。