系统解析EGFR双价抑制剂的连接子设计规律
- 研究对象是ATP位点与变构位点双价EGFR抑制剂,即用连接子把结合在相邻口袋的两个配体连起来。
- 系统的构效关系研究表明,连接子长度和连接位点都可能带来显著的活性提升。
- 结构与模拟结果提示,尽可能保持连接子的柔性是关键设计准则,这一框架也可推广到基于片段的药物发现。
💡 要点 基于摘要的观点
有意思的是柔性反而胜出。对ATP位点/变构位点的双价分子,我本以为刚性、预组织的linker更占优,这说明两个口袋的耦合可能比较松。我会先挖连接位点的敏感性。要判断是否可成药,还得看对野生型EGFR的选择性,以及分子量和渗透性的代价。