EGFR二価阻害薬のリンカー設計則を体系的に解明
- 隣接する2つの結合ポケットに結合するリガンドをリンカーでつないだ、ATP部位・アロステリック二価型EGFR阻害薬を扱った研究。
- 体系的なSAR解析により、リンカーの長さと連結位置のどちらも大幅な活性向上につながり得ることが示された。
- 構造解析とシミュレーションからは、リンカーの柔軟性を最大限に確保することが重要な設計基準と示唆され、フラグメントベース創薬にも応用できる枠組みを提供する。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
面白いのは柔軟性が勝った点です。ATP部位/アロステリック二価リガンドなら、普通は剛直でに事前構造化したリンカーが有利と考えるので、2つのポケットの共役は緩いのかもしれません。まず攻めたいのは結合点依存性。実用性の判断には、WT EGFRへの選択性と、分子量・膜透過性のコストを見たいところです。