2026-11-12 每日摘要

构象发生变化,并不能证明含离子状态真实存在。AF3放入K+后自然会改变模型,所以在相信任何一组结果之前,我会先对照SAXS、NMR或CD数据,并检查离子位置是否符合G-四链体的典型配位几何。对于无序靶点,含钾与不含钾这一对结果只能当作供MD筛选的假设,而不是可以直接用来对接的结构。

单次跨膜蛋白在膜环境对接和MD建模中往往是难处理的情形,因为所假设的倾角和疏水厚度会决定胞外结构域的摆放是否合理。在信任这些定向模型之前,我想先看它们与实验结构或OPM条目的吻合程度。另外,AlphaFold只给出单一静态构象,对于配体结合后构象可能改变的受体型靶点需要格外留意。

与化学家小组的一致性并不像听上去那么严格:路线可行性本身带有主观性,模型即便得分不错,也可能只是偏爱纸面上看起来整齐的路线。放到我们自己的系列上,我会检验它能否识别已知会失败的步骤,例如后期选择性问题或繁琐的保护基操作,以及面对与训练集差异较大的骨架时是否依然站得住。

“以更低算力达到相当性能”,前提是留出集按骨架或聚类划分;公开 ADMET 数据上的随机划分会奖励近邻检索,而把化合物与已知药物相连的网络尤其容易发生这类泄漏。用到我们的系列之前,我会在内部数据的时间划分上,与 chemprop 等多任务基线做对比,并检查模型在远离训练空间的天然产物骨架上的校准情况。

用“预测的预测”做训练,可能继承教师模型的偏差,所以我想看到在同一批留出化合物上与教师模型的直接对比,而不只是与实测值的相关性。放到我自己的系列上,我会检验不确定性标记在训练空间之外的新骨架上是否仍然有效,因为ADME模型通常正是在那里失效。

三个演示体系只能说明软件能跑通,并不能说明数值准确。我更想看到在已知亲和力的同系物上,与实验值的误差能否在相近成本下优于 MM/GBSA 或 FEP+。能解释选项的 LLM 也只有在带电配体、柔性环区和力场选择上默认设置可靠时才有价值。

一个从未见过口袋的模型却拿到更好的对接评分,这更像是警示而非胜利:对接打分偏爱分子量大、亲脂性强的化合物,所以我会先查输出是否只是比基线更大、更油。放到我自己的项目里,我会在只有配体信息的靶点上对照已知活性分子,看有多大比例是可合成的新骨架,而不是药效团来源配体的近似复制品。

只有两类 E3 体系和少数突变体,就称其具有预测力,证据偏薄,我更想看到对未见过骨架的盲法前瞻性排序。每个复合物都做伞形采样,成本远高于 MM/GBSA,而分子胶的协同性取决于三元复合物诱导出的蛋白–蛋白接触。放到我们自己的分子胶系列上,我会先检验它能否复现已知的 SAR 断崖,再决定是否投入 GPU 时间。