吡唑并嘧啶骨架PI3K/HDAC6双靶点抑制剂,在多种乳腺癌亚型细胞中显示活性
- 以吡唑并[3,4-d]嘧啶为母核,同时抑制PI3K与HDAC,针对乳腺癌中PI3K/AKT通路与表观遗传失调之间的相互影响。
- 先导化合物13k对PI3Kα达到亚微摩尔级抑制,对HDAC6达到低纳摩尔级抑制;药效团建模、分子对接和分子动力学模拟用于解释构效关系。
- 在ER阳性、HER2阳性及三阴性乳腺癌细胞中,该化合物抑制增殖、迁移和侵袭,并诱导细胞凋亡和G1期阻滞;ADMET预测显示其具有良好的类药性质。
💡 要点 基于摘要的观点
与同时抑制I类HDAC和PI3K的CUDC-907不同,13k偏向HDAC6,若选择性成立,其特征更干净,耐受性也可能更好。但我还想看到PI3Kα/β/δ/γ以及HDAC1/2/3的选择性谱,并用细胞内读数(p-AKT、乙酰化微管蛋白对比乙酰化H3)证明其确为靶点作用。目前仅有三种亚型的细胞数据和ADMET预测,异羟肟酸的药代和致突变性仍未检验。