ピラゾロピリミジン骨格のPI3K/HDAC6二重阻害剤、乳がん各サブタイプの細胞で活性
- ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン骨格にPI3KとHDACの阻害能を併せ持たせ、乳がんにおけるPI3K/AKT経路とエピジェネティックな異常の相互作用を狙った設計である。
- 代表化合物13kはPI3Kαをサブマイクロモルで、HDAC6をナノモル低値で阻害し、ファーマコフォアモデリング、ドッキング、分子動力学計算で構造活性相関が説明された。
- ER陽性、HER2陽性、トリプルネガティブの各細胞で増殖・遊走・浸潤を抑え、アポトーシスとG1期停止を誘導した。ADMET予測も良好な薬物様性を示した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
クラスI HDACとPI3Kを併せて阻害するCUDC-907と異なり、13kはHDAC6に傾いており、選択性が保たれるなら、よりクリーンで忍容性の高いプロファイルが期待できる。ただし、PI3Kα/β/δ/γおよびHDAC1/2/3のパネルに加え、細胞内でのオンターゲット作用を示す指標(p-AKT、アセチルチューブリン対アセチルH3)を確認したい。3サブタイプの細胞データとADMET予測のみでは、ヒドロキサム酸のPKや変異原性は未検証のままである。