脂质修饰延长CGRP受体拮抗肽的体内留存,但效力随之下降
- 研究者在一个10肽的CGRP受体拮抗肽上,系统引入不同链长的脂质基团和PEG间隔臂,并结合N端修饰,以优化偏头痛候选药物。
- C18二酸脂质带来了最长的小鼠体内半衰期,血清稳定性随脂质增大而提高,但受体拮抗活性随之减弱。
- 此外还建立了一种快速、低成本、兼容HPLC的肽与人血清白蛋白结合检测方法,避开了平衡透析中的膜非特异性吸附和肽降解等问题。
💡 要点 基于摘要的观点
脂质越大活性越低,我首先怀疑脂质在受体胞外结构域附近造成了空间位阻,而小分子和肽类拮抗剂恰恰结合在这一区域。司美格鲁肽式的C18二酸加间隔臂是显而易见的对照基准,我想看到每个类似物的活性与白蛋白结合之间的权衡图。还要确认的是,在血清存在下发生偏移后的活性,是否仍足以支撑给药剂量。
Lipid-Modified CGRP Receptor Antagonists: Balancing Pharmacokinetic Improvement and Potency Loss ↗