脂質修飾でCGRP受容体拮抗ペプチドの体内滞留は延びるが、活性は低下する
- 10残基のCGRP受容体拮抗ペプチドに、鎖長の異なる脂質基とPEGリンカー、さらにN末端修飾を組み合わせて導入し、片頭痛治療薬候補の最適化を図った。
- C18ジアシド脂質で、マウスでの半減期が最も長くなった。血清中安定性は脂質が大きいほど向上したが、受容体拮抗活性は低下した。
- あわせて、ヒト血清アルブミンへのペプチド結合を測る迅速・安価なHPLC対応アッセイを開発した。平衡透析で問題となる膜への非特異的吸着や分解を回避できる。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
脂質が大きいほど活性が落ちるのは、小分子・ペプチド拮抗薬が結合する受容体の細胞外ドメイン近傍で、脂質が立体的に邪魔をしているからではないか。セマグルチド型のC18ジアシド+スペーサーが当然の比較基準になる。各アナログで活性とアルブミン結合のトレードオフを描いてみたい。血清存在下でシフトした活性でも、用量設定が成り立つかも確認したい。
Lipid-Modified CGRP Receptor Antagonists: Balancing Pharmacokinetic Improvement and Potency Loss ↗