HDAC/蛋白酶体双重抑制剂X26在实体瘤模型中优于母体化合物
- 以此前的先导化合物ZY-2为起点,系统改造底部口袋结合基团、连接子和末端芳基,构建新的HDAC/蛋白酶体双重抑制剂。
- X17是活性突出的双靶点命中物,其脱保护产物X26保持强蛋白酶体抑制,并偏好HDAC2而非HDAC1,对HDAC6和HDAC8影响小。
- X26的抗增殖活性明显强于ZY-2,在三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞中尤为突出,并在实体瘤模型中显示抗肿瘤活性。
💡 要点 基于摘要的观点
单个分子里就能做出I类HDAC选择性并不常见,HDAC2优于HDAC1是实实在在的差异点。不过双靶点分子有平衡问题:若蛋白酶体活性远高于HDAC活性,它本质上就是带着缺陷的蛋白酶体抑制剂。要证明杀伤来自两者联用,我想看到只抑制单一靶点的匹配对照。
📄 原论文 · European Journal of Medicinal Chemistry (Elsevier) ↗ Discovery and optimization of novel HDAC/proteasome dual inhibitors with antitumor activity in solid tumor models