PARP/BRD4双重抑制剂D6在乳腺癌异种移植模型中抑制肿瘤生长
- 鉴于抑制BRD4会削弱同源重组修复，研究者设计合成了PARP/BRD4双重抑制剂，以增强癌细胞对PARP抑制的敏感性。
- 经构效关系优化得到化合物D6，其对PARP1和BRD4均具有低纳摩尔级抑制活性，并能抑制乳腺癌和胰腺癌细胞的增殖、集落形成及转移相关表型。
- D6可下调BRD4-cJUN-CCL2信号轴，减少巨噬细胞募集及其介导的癌细胞侵袭。
- 在乳腺癌异种移植模型中，D6抑制肿瘤生长，且未见明显毒性。
💡 要点
单分子打两个靶点，纸面上很优雅，难处在于平衡：同一暴露下，能否在可耐受剂量内同时维持PARP1和BRD4的占有，还是BRD4占有反而成为毒性来源？要判断这种药效团融合算不算成功，我得先看D6与PARP抑制剂加BET抑制剂联用相比表现如何，以及它对其他溴结构域的选择性。