HDAC/プロテアソーム二重阻害剤X26、親化合物を上回る固形がん活性
- 先行リードZY-2を出発点に、フットポケット結合基・リンカー・末端アリール基を系統的に変えて新しいHDAC/プロテアソーム二重阻害剤を設計した。
- 強力な二重阻害のヒットとしてX17が得られ、その脱保護体X26はプロテアソーム阻害が強いまま、HDAC1よりHDAC2を好み、HDAC6・HDAC8には作用しにくい。
- X26はZY-2より抗増殖活性が大きく向上し、特にトリプルネガティブ乳がんのMDA-MB-231細胞で顕著で、固形がんモデルでも抗腫瘍活性を示した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
1分子でクラスI HDACの選択性が出ることは珍しく、HDAC1に対するHDAC2優先は確かな差別化点だ。ただ二重標的分子にはバランスの問題があり、プロテアソーム活性がHDAC活性を大きく上回るなら、実質的に欠点を抱えたプロテアソーム阻害剤にすぎない。併用効果が細胞死の原因だと示すには、片方だけの対照化合物との比較が欲しい。
📄 原論文 · European Journal of Medicinal Chemistry (Elsevier) ↗ Discovery and optimization of novel HDAC/proteasome dual inhibitors with antitumor activity in solid tumor models