HDACとプロテアソームを同時に阻害する新規化合物、親化合物を上回る抗腫瘍効果
- 先行リードZY-2を出発点に、フットポケット結合基、リンカー、末端芳香環を体系的に変換し、HDAC/プロテアソーム二重阻害剤のシリーズを構築した。
- ヒットX17の脱保護体X26はプロテアソーム阻害を強く保ち、HDAC1よりHDAC2をやや優先して阻害し、HDAC6やHDAC8に対する選択性も良好だった。
- X26はZY-2より細胞増殖抑制が大幅に向上し、特にMDA-MB-231で顕著で、コロニー形成の抑制、アポトーシス誘導、免疫原性細胞死に関わるDAMPシグナルの促進を示した。
- MDA-MB-231異種移植モデルでもZY-2を上回る抗腫瘍効果を示した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
二重阻害は効果の帰属が難しい。1つの骨格で両方に作用する以上、ZY-2を上回った異種移植の結果がどちらの標的によるのか、相乗なのかは切り分けられない。単一標的の対照化合物と、ボルテゾミブとHDAC阻害剤の併用をベンチマークにしたい。さらにHDAC2優先性が細胞内でも保たれるかと、脱保護で露出した極性基がPKを悪くしないかも確認したい。