一分子双靶向HDAC与蛋白酶体,抗肿瘤效果超越先导化合物
- 以既往先导化合物ZY-2为起点,系统改造足口袋结合基团、连接链和末端芳香片段,构建了HDAC/蛋白酶体双靶点抑制剂系列。
- 化合物X17经脱保护得到X26,其蛋白酶体抑制活性依然很强,对HDAC2的偏好高于HDAC1,并且对HDAC6和HDAC8选择性良好。
- X26对肿瘤细胞的增殖抑制明显优于ZY-2,在MDA-MB-231细胞中尤为突出,可抑制克隆形成、诱导凋亡,并促进与免疫原性细胞死亡相关的DAMP信号。
- 在MDA-MB-231异种移植模型中,其抗肿瘤效果同样优于ZY-2。
💡 要点 基于摘要的观点
双靶点药理很难归因:一个骨架同时打两个靶点,异种移植中优于ZY-2的结果可能来自任一靶点,也可能是协同作用。我会要求补充匹配的单靶点对照,并以硼替佐米加HDAC抑制剂联用作为基准。另外要在细胞层面验证HDAC2偏好是否成立,还要看暴露量,因为脱保护后新露出的极性基团常会拖累药代。