孤儿受体GPR139暗藏Gs通路,其作用压过Gi/o抑制效应
- 研究者借助BRET偶联实验、G蛋白敲除细胞系以及第二信使和arrestin检测,系统解析了与精神疾病相关的孤儿GPCR GPR139的信号特征。
- 该受体可直接偶联Gi/o、Gq/11和G12/13,但常规偶联实验未能检出的Gs通路却能使cAMP升高。
- 通常情况下Gs效应占主导,只有在缺失Gs时,Gi/o介导的cAMP抑制才会显现。
- 结构不同的激动剂表现出各异的信号谱,提示存在配体依赖的偏向性。
💡 要点 基于摘要的观点
如果在天然细胞中Gs同样占优,那么此前用于筛选GPR139激动剂的各种Gi/o读出,可能一直在误导我们。在称之为偏向性激动之前,我更想看到同一批化合物在真正表达该受体的神经元或组织中的表现,因为那里的Gs比例与过表达的HEK细胞不同。在此之前,值得做的下一步研究,是在相关脑区开展cAMP检测组合。