オーファン受容体GPR139、見えないGs経路がGi/oの抑制作用を上回ることが判明
- 精神疾患との関連が示唆されるオーファンGPCRのGPR139を、BRET共役測定、G蛋白質ノックアウト細胞株、セカンドメッセンジャーおよびアレスチン評価で網羅的に解析した。
- Gi/o、Gq/11、G12/13とは直接共役する一方、通常の共役測定では検出されなかったGs経路を介してcAMPを上昇させていた。
- 通常はこのGsの作用が優位で、Gi/oによるcAMP抑制はGsが無い条件で初めて現れる。
- 構造の異なるアゴニストごとにシグナルの特徴が異なり、リガンド依存的なバイアスが示唆された。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
もし天然の細胞でもGsが優位なら、これまでGPR139アゴニストのスクリーニングに使われてきたGi/o系の読み出しは、的外れだった可能性がある。バイアスアゴニズムと呼ぶ前に、同じ化合物を受容体を実際に発現するニューロンや組織で試したい。過剰発現HEK細胞とはGsの量比が違うはずだからだ。それまでは、関連する脳領域でcAMPを比較するパネル試験が次の一手として妥当だろう。