双环丁烷弹头带来首批共价PARG抑制剂
- 以可逆的喹唑啉二酮类PARG抑制剂为起点,引入亲电基团去结合催化口袋内的Cys872。
- 烯酮和酰肼弹头都能实现共价抑制,但双环[1.1.0]丁烷(BCB)酰肼兼具高活性、较温和的反应性和更干净的共价标记选择性。
- 与可逆喹啉系列的杂合设计得到带BCB甲酰胺的共价抑制剂,在PARG敏感的癌细胞中达到纳摩尔级活性。
💡 要点 基于摘要的观点
BCB靠张力释放反应,反应性可调,比丙烯酰胺更不容易乱反应,这是它的吸引力所在。但这篇预印本还缺全蛋白质组范围的选择性数据(化学蛋白质组学),也缺相对临床阶段可逆PARG抑制剂的停留时间优势。没有这些,很难判断共价化是否比一个停留更久的可逆结合剂更有价值。
📄 原论文 · chemRxiv ↗ Expanding the Covalent Warhead Toolbox: Discovery of the First Covalent PARG Inhibitors Using Bicyclo[1.1.0]butane-Based Warheads