ビシクロブタン弾頭で初の共有結合型PARG阻害剤
- 可逆的なキナゾリンジオン系PARG阻害剤を出発点に、触媒ポケット内のCys872に届く求電子基を導入した。
- エノンやヒドラジドの弾頭でも共有結合阻害は得られたが、ビシクロ[1.1.0]ブタン(BCB)ヒドラジドは強い活性と穏やかな反応性、良好な共有結合ラベル選択性を併せ持った。
- 可逆的キノリン系列との融合設計により、BCBカルボキサミドを持つ共有結合型阻害剤が得られ、PARG感受性のがん細胞でナノモル域の活性を示した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ひずみ解放型のBCBは反応性を調整しやすく、アクリルアミドより乱雑に反応しにくい点が魅力だ。ただしこのプレプリントに欲しいのは、ケモプロテオミクスによるプロテオーム全体での選択性と、臨床段階の可逆的PARG阻害剤に対する滞留時間の優位性だ。それが示されない限り、共有結合化が長寿命の可逆結合剤以上の利点をもたらすかは判断できない。
📄 原論文 · chemRxiv ↗ Expanding the Covalent Warhead Toolbox: Discovery of the First Covalent PARG Inhibitors Using Bicyclo[1.1.0]butane-Based Warheads