共有結合型インドリノン系pan-FGFR阻害剤、ゲートキーパー変異やブレーキ変異にも高活性を維持
- 構造情報に基づき、3-(アミノベンジリデン)インドリン-2-オン骨格を持つ共有結合型阻害剤群を設計し、既承認FGFR薬への耐性克服を狙った。
- 代表化合物9vはFGFR1〜4を一桁ナノモルで阻害し、FGFR依存性がん細胞の増殖はさらに強く抑える。
- ゲートキーパー変異やモレキュラーブレーキ変異に対してもサブナノモルの活性を保ち、質量分析でFGFR3への共有結合修飾も確認された。
- 膀胱がん異種移植モデルで腫瘍増殖を明確に抑制した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
9vが実際に修飾するのはどのシステインで、それ以外に何を修飾するのか。ゲートキーパー変異やブレーキ変異で活性が保たれるのは心強いが、共有結合型ウォーヘッドである以上、オフターゲットのシステイン反応性は避けて通れない。選択性を信じるには、システイン→セリン置換体でのコントロール、キノーム全体のプロファイリング、グルタチオン反応性のデータ、そしてフチバチニブとの直接比較が欲しい。