共价吲哚啉酮类pan-FGFR抑制剂对守门员及分子刹车耐药突变依然有效
- 研究者基于结构设计了3-(氨基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮类共价抑制剂,旨在克服已上市FGFR药物的耐药问题。
- 代表化合物9v对FGFR1至4均达到个位数纳摩尔的抑制活性,对依赖FGFR的肿瘤细胞增殖抑制更强。
- 它对守门员突变和分子刹车突变仍保持亚纳摩尔级活性,质谱分析也证实其与FGFR3形成共价修饰。
- 在膀胱癌异种移植模型中显著抑制了肿瘤生长。
💡 要点 基于摘要的观点
9v究竟修饰的是哪个半胱氨酸,又还修饰了什么?对守门员和分子刹车突变仍保持活性固然令人振奋,但只要用了共价弹头,脱靶半胱氨酸反应性就绕不开。要相信它的选择性,我想看到半胱氨酸突变为丝氨酸的对照、全激酶组谱筛查、谷胱甘肽反应性数据,以及与futibatinib的直接头对头比较。