今日共20篇:药物化学7篇(共价pan-FGFR、NLRP3抑制剂、p38α–MK2分子胶等)、药理4篇、计算与AI药物发现6篇(试验结局预测模型等),以及3篇行业新闻,重点是AHA上pelacarsen与ziltivekimab未能降低心血管事件。
2026-11-07 · ⚗️p38α–MK2 molecular glue · Journal of Medicinal Chemistry
- 连接p38α与MK2的分子胶类抑制剂,药效比传统活性位点抑制剂更持久,但三元复合物机制使理性设计颇为困难。
- 研究者将自由能微扰计算与机器学习结合,在计算机上对来自不同化学来源的化合物进行筛选排序。
- 由此获得多个结构各异、活性强且选择性高的分子胶;其中两个先导化合物暴露量良好,口服后可降低LPS小鼠模型中的TNFα水平。
💡 要点基于摘要的观点团队下一步多半会把这套FEP加机器学习的筛选流程用到自己的诱导邻近靶点上,但在此之前得先补上缺失的对照:与普通对接或相似性筛选相比,命中率究竟提高了多少?对分子胶而言,我还想看到协同性(三元与二元亲和力之差)和停留时间,因为解释持久效应的并不只是活性强弱。
Diverse Computational Strategies Enable the Discovery of p38α−MK2 Molecular Glues ↗
2026-11-07 · ⚗️FGFR1-4 covalent kinase inhibitor · Journal of Medicinal Chemistry
- 研究者基于结构设计了3-(氨基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮类共价抑制剂,旨在克服已上市FGFR药物的耐药问题。
- 代表化合物9v对FGFR1至4均达到个位数纳摩尔的抑制活性,对依赖FGFR的肿瘤细胞增殖抑制更强。
- 它对守门员突变和分子刹车突变仍保持亚纳摩尔级活性,质谱分析也证实其与FGFR3形成共价修饰。
- 在膀胱癌异种移植模型中显著抑制了肿瘤生长。
💡 要点基于摘要的观点9v究竟修饰的是哪个半胱氨酸,又还修饰了什么?对守门员和分子刹车突变仍保持活性固然令人振奋,但只要用了共价弹头,脱靶半胱氨酸反应性就绕不开。要相信它的选择性,我想看到半胱氨酸突变为丝氨酸的对照、全激酶组谱筛查、谷胱甘肽反应性数据,以及与futibatinib的直接头对头比较。
Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Indolin-2-one Derivatives as Novel Covalent Pan-FGFR Inhibitors for Overcoming Clinical Resistance ↗
2026-11-07 · ⚗️Transthyretin (TTR) tetramer stabilizer · Journal of Medicinal Chemistry
- 以激酶抑制剂骨架为起点，依次进行核心简化、末端苯环修饰和卤素引入，获得能稳定转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体的化合物。
- 等温滴定量热显示，优化带来的收益主要来自结合焓，结合自由能变化不大。
- X射线与中子晶体学分析提示，有利的焓贡献源于更好的形状互补和弱相互作用，而非经典氢键。先导化合物在人血浆中仍保持强结合，抑制聚集的效果可比肩临床稳定剂。
💡 要点基于摘要的观点结合焓只有在扛得住焓熵补偿的前提下才算得上可用的设计抓手，而自由能几乎不变恰恰是最容易出问题的情形。要把它称为优于现有苯并噁唑类稳定剂的新化学型，我还想看到能单独验证卤素效应的匹配分子对、常见失稳突变体上的数据，以及相对血浆中其他甲状腺素结合蛋白的选择性。
Enthalpy-Informed Design of Dasatinib-Derived Small-Molecule Inhibitors of Transthyretin Amyloidogenesis ↗
2026-11-07 · ⚗️NLRP3 inflammasome inhibitor (small molecule) · Journal of Medicinal Chemistry
- 对磺酰脲类MCC950的疏水区和溶剂暴露区进行优化,得到化合物F34,在细胞中保持纳摩尔级活性,且不抑制NLRC4和AIM2炎症小体。
- 对接与分子动力学模拟显示F34结合于MCC950口袋,SPR证实其与NLRP3直接结合。
- 在小鼠中F34半衰期长、口服生物利用度很高,在痛风和慢性结肠炎模型中疗效优于MCC950,耐受性更好,hERG与CYP风险较低。
💡 要点基于摘要的观点与MCC950以及近年不含磺酰脲的NLRP3骨架相比,F34只是一次保守的改造:酸性磺酰脲母核还在,肝安全性的疑问也还在。仅靠对接和SPR来支撑结合模式,证据偏薄,我想看到与NLRP3的冷冻电镜或共晶结构,以及长期给药的肝脏数据,再来相信耐受性真的改善了。
Design, Synthesis, and Evaluation of a Potent NLRP3 Inflammasome Inhibitor with Favorable Pharmacokinetic and Safety Profiles for Chronic Inflammatory Diseases ↗
2026-11-07 · ⚗️Caspase-2 / peptidomimetic aldehyde inhibitors · Journal of Medicinal Chemistry
- 围绕P2/P3位修饰设计了48个肽模拟物醛类化合物，其中两个对半胱天冬酶-2达到低纳摩尔活性，并对半胱天冬酶-3等其他家族成员表现出高选择性。
- 这些化合物能抑制tau切割及毒性Δtau314片段的生成，共晶结构也印证了构效关系。
- 参比化合物的ADME/药代性质良好，但透膜性差、脑暴露不足，且P5位吲哚啉结构不稳定，制约了后续开发。
💡 要点基于摘要的观点肽类骨架上挂醛基弹头，P5位又是不稳定的吲哚啉，这样的分子做中枢神经系统药物很难过关，论文本身也基本承认了这一点。醛基容易水合、差向异构化，清除也快。下一步：把P5换成更稳健的封端，试试腈基等选择性更好的可逆弹头，并在采信tau读数之前先确认非结合态的脑暴露。
Potent and Selective Caspase-2 Inhibitors: Biological Profiling, Structural Characterization, and Challenges of Molecular Instability ↗
2026-11-06 · ⚗️siRNA · Journal of Medicinal Chemistry
- 以吡咯烷和氨基环戊烷为骨架,合成了四种不含碱基的亚磷酰胺单体,用于引入siRNA链。
- 引入有义链后,双链稳定性随位置而下降;中部或末端位点可提高沉默活性,其中(S)-环戊烷构型效果最佳。
- 将(R)-环戊烷构型置于种子区,可在保持靶标活性的同时抑制miRNA样脱靶效应,小鼠实验中亦得到验证。
- 3'端引入(S)单元还增强了抗核酸酶能力和肝脏暴露,并可作为偶联用连接位点。
💡 要点基于摘要的观点GNA和UNA主要靠在种子区引入柔性来削弱双链稳定性,而这类氨基无碱基单元还自带偶联位点,立体构型似乎能把活性与脱靶行为分开。(R)/(S)之间的差异很有意思,但要说是升级,我还想看到熔解温度、Ago2装载数据,以及与同一种子区位点上GNA的直接对比。
Synthesis of Amino-Functionalized Abasic Monomers as Versatile Building Blocks for siRNA Modification ↗
2026-11-01 · ⚗️Sigma receptors (S1R/S2R) and proteasome; bifunctional conjugates · European Journal of Medicinal Chemistry
- 将西格玛受体调节剂RC-106与靶向蛋白酶体的片段IP24通过PEG连接臂相连，并改变连接位点和链长，共得到四个杂合分子。
- 它们均保留了对西格玛受体的结合力，RC-106骨架上的连接位点决定了对S1R或S2R的亚型偏好。
- 在胶质母细胞瘤和骨髓瘤细胞系中，杂合物明显优于母体化合物，最优分子在微摩尔水平起效，并在3D球体中保持活性。
- 它们不抑制纯化的20S蛋白酶体，却能在完整细胞中削弱蛋白酶体功能，提示作用机制是间接且依赖细胞环境的。
💡 要点基于摘要的观点RC-106与IP24未偶联的1:1混合物对照在哪里？没有它，就无法判断杂合物胜过母体究竟源于真正的双功能性，还是两个亲脂片段的简单叠加。既然它们不抑制纯化的20S，却能在细胞内削弱蛋白酶体功能，我还想看到带相同PEG连接臂、但丧失西格玛结合的类似物，以证明是受体结合在驱动这一效应。
First Conjugates based on a Sigma Receptor Modulator and a Proteasome-Impairing Agent. Design, Synthesis and Exploratory Biological Evaluation in Cancer Cells. ↗
2026-11-05 · 🧬Tau aggregation / SUMOylation (Jade1S PHD zinc finger protein) · bioRxiv
- Jade1S是位于tau蛋白病风险位点的PHD锌指蛋白,通过多个冗余区域结合0N4R tau,并在体外对tau发挥SUMO E3连接酶作用。
- 在细胞中,tau与Jade1S相互稳定;Jade1S优先加速不溶性tau的清除,而对可溶性单体池几乎没有影响。
- 经SUMO2/3修饰的tau寡聚体由自噬-溶酶体途径转向蛋白酶体降解,且Jade1S在体外还表现出抑制诱导性tau寡聚化的伴侣活性。
- 这是未经同行评审的预印本,基于过表达和体外体系,与疾病的相关性尚未验证。
💡 要点基于摘要的观点只清除不溶性tau而不碰可溶性单体,正是我们想要的特征,但仅凭过表达数据,我不会推进到下一步。tau与Jade1S相互稳定,同样可能只是两者一起被困在聚集体里。下一步应在接近内源表达水平的种子诱导神经元模型中,用SUMO位点突变tau和失活连接酶的Jade1S做验证。
Jade1S SUMOylates tau and targets oligomers for degradation ↗
2026-11-04 · 🧬Public TCRs against cancer peptide-HLA targets (HPV, mutant KRAS, CT83); TCR-based therapy · Science Translational Medicine
- 对约15万名患者的常规临床肿瘤RNA测序数据进行统计挖掘,发现与已知癌症抗原(HLA呈递的HPV、突变KRAS和CT83等)相关的反复出现的共享TCR链。
- 研究者开发了将富集的α链与β链配对为完整受体的方法,并检测候选TCR的抗原识别能力。
- 在九个肽-HLA靶点上验证了数十个TCR,其中部分具有强细胞毒活性,提示公共抗癌TCR普遍存在,可成为TCR类疗法的新来源。
💡 要点基于摘要的观点公共TCR的吸引力在于一个受体可以服务很多患者,但HLA限制仍然决定了能入组的人群。要把其中任何一个推进下去,我首先想看到针对正常肽库和原代组织的交叉反应筛选,因为体外杀伤很强并不能说明脱靶风险。突变KRAS和CT83在这一点上差别很大,仅凭体外细胞毒活性,看不出哪一个更安全。
Cancer-specific T cell receptor discovery using 150,000 clinical genomics samples ↗
2026-11-03 · 🧬Natural flavonoid; mitophagy-ferroptosis axis · Biochemical Pharmacology
- 田蓟苷是维吾尔药用植物香青兰中的黄酮类成分，研究在H9c2心肌细胞和小鼠中评估其对阿霉素心脏毒性的作用。
- 转录组分析结合线粒体调节剂和铁死亡抑制剂ferrostatin-1提示，阿霉素引发过度线粒体自噬、线粒体铁释放和脂质过氧化，最终导致铁死亡。
- 田蓟苷抑制过度的线粒体自噬，部分恢复铁稳态，改善心功能并减轻心肌损伤，有望作为化疗相关心脏损伤的辅助保护药物。
💡 要点基于摘要的观点机制讲得很顺，但阿霉素心脏保护只有在抗肿瘤效果不受影响时才值得推进。铁螯合剂右雷佐生是现成的对照基准，它本身在这一点上就有争议。我想看到联用田蓟苷的荷瘤小鼠实验、与右雷佐生的头对头比较，以及血浆暴露数据，毕竟黄酮类化合物的口服生物利用度往往很差。
Tilianin counteracts doxorubicin-induced myocardial injury by downregulating mitophagy-dependent ferroptosis ↗
2026-11-01 · 🧬Sepiapterin (oral BH4 precursor) for phenylketonuria · Drug Metabolism and Disposition
- 司匹蝶呤是辅因子BH4的前体,最近获批用于治疗苯丙酮尿症。它可口服吸收,在所有受试物种中都能快速、广泛地转化为BH4。
- 大鼠的放射性回收率高,而猴和人偏低,可能与肠道产生的挥发性代谢物以及该化合物掺入内源性分子有关。
- 代谢十分广泛,大鼠、猴和人的代谢物谱大体相近,主要途径包括还原、氧化、甲基化和侧链断裂。
💡 要点基于摘要的观点猴和人的放射性回收率偏低,是我在信任大鼠数据之前最想先追查的红旗。若标记物进入内源性池,总放射性就不能当作药物相关暴露来解读,大鼠的安全窗口也未必能干净地外推。下一步我会用不同标记位置做平行给药,并同步测血浆中的BH4和代谢物水平。
Absorption, distribution, metabolism and excretion of sepiapterin, a natural precursor of tetrahydrobiopterin ↗
2026-11-07 · 💻Trial-outcome prediction / mechanism-based ML · Journal of Chemical Information and Modeling
- 许多试验结局预测模型依赖试验设计、研发史或化合物身份,容易“记住”化合物;MERIT 只使用分子和疾病特征,通过药物–蛋白、蛋白–代谢物和免疫相互作用图谱,把预期作用与脱靶作用关联到组织特异的疗效与安全性。
- 在数百个小分子药物、数千项试验上采用结构留出评估,优于在相同折叠上重训的两种已发表方法。
- 在一组预先选定、于某一适应症失败但在另一适应症获批的药物中,多数情况下它把获批适应症排在失败适应症之前;作者还为进行中的 III 期药物–适应症组合登记了锁定且对结局盲态的预测。
💡 要点基于摘要的观点去掉化合物身份和试验设计是应对数据泄漏的正确做法,结构留出也比多数评估更严。但整体 AUROC 不是项目组真正关心的问题:“此处失败、别处获批”的排序只有在非显而易见的案例上成立才有价值,我会把那 60 个化合物逐个看一遍。锁定的 III 期预测才是真正的检验,在读出结果之前,我不会把它带进 Go/No-Go 讨论。
MERIT: Mechanism-Driven Model Predicts Drug Outcomes and Nominates Indications for Failed Drugs ↗
2026-11-06 · 💻Low-data virtual screening / UMAP similarity enrichment · Journal of Cheminformatics
- 针对孤儿或研究不足的靶点,MolFuSE 以已知与同一分子功能蛋白结合的配体构建相似性空间,并用 UMAP 嵌入化合物,无需靶点特异的训练数据。
- 在九个靶点上的评估显示,Mordred 二维描述符的 UMAP 嵌入在高活性抑制剂的早期富集上优于 ECFP4 指纹,不过 ECFP4 对活性分子的整体排序更好。
- 性能在参考集约一万个化合物时达到峰值,更大的参考集反而下降,原因是结构多样的弱结合物稀释了描述符空间。
💡 要点基于摘要的观点参考集存在最佳规模是个诚实的发现,但这也意味着“筛选参考集”本身就是方法的一部分:这一万个化合物由谁来挑,偏差就从哪里进来。早期富集与整体排序的差异是真实存在的,所以在孤儿靶点上我会把它与普通 ECFP 相似性检索并行运行,取并集。首先要验证,当参考集与真实活性分子的化学型重叠很少时,这个“活性过滤器”是否依然有效。
Molecular function-guided unsupervised similarity-based enrichment for low-data virtual screening ↗
2026-11-06 · 💻Reaction representation / template applicability prefilter · Journal of Cheminformatics
- 反应被表示为计数型 ECFP 中产物减去底物的差值;对 ECFP 兼容的模板,应用反应会使指纹平移一个常量,图变换因此对应于指纹空间中的平移。
- 反应中心 ECFP 编码模板所需的局部环境,可按坐标快速预判模板是否适用。
- 在 USPTO-50k 和 MetaNetX 反应上、跨不同 ECFP 半径的评估表明,两种表示都能为反应类别和酶类别分类提供信息,且反应中心 ECFP 提供了反应 ECFP 之外的信息。
💡 要点基于摘要的观点实际价值在于廉价的适用性预过滤:基于模板的规划和通路搜索把大量时间耗在根本无法匹配的模板上,而它能在子图匹配之前先剪掉这些模板。USPTO-50k 分类已接近饱和,我不会过度解读。把它接入现有的模板式规划器并测量误拒率,因为悄悄丢掉有效模板的预过滤器会让路线丢失。
Representing chemical and enzymatic reactions in fingerprint space for applicability filtering and classification ↗
2026-10-24 · 💻Structure-based hit-to-lead / fragment-contribution analysis (Notum) · Journal of Computer-Aided Molecular Design
- 这一决策支持算法把基于结构的设计与反向片段药物设计结合起来,评估每个片段对结合能的贡献及基团效率,从而建议苗头化合物应向哪里生长。
- 回顾性应用于 Notum 羧酸酯酶抑制剂系列时,算法排出的优先生长向量与实验中实际采用的优化策略相关性良好。
- 其目标是减少苗头到先导阶段专家判断的差异和无效投入。
💡 要点基于摘要的观点在单个系列上与已发表路线一致,只是较弱的证据:已发表的路线本身就是幸存者,而 Notum 又是易结晶、较“听话”的靶点。我想知道它对那些尝试过却失败的向量会给出什么建议,以及噪声较大的逐片段能量分解能否区分相邻的向量。它适合作为设计讨论会上的引子,但不能取代讨论。
A novel approach for recommendation-based prioritization of growth vectors in hit-to-lead optimization ↗
2026-10-19 · 💻Generative design / synthesis-aware molecule generation · Digital Discovery
- 在全局化学空间搜索中优化分子性质,同时用逐步的正向反应预测来构建每个候选分子,输出即为分子加合成路线。
- 路线从可购买的构建模块出发,使生成过程直接对应化学家能够订购并实施的反应,而不是事后给合成可及性打分。
💡 要点基于摘要的观点与分子同时生成路线,比事后给合成可及性打分更合理。但路线的可信度取决于正向反应预测器,这类模型仍会给出看似合理、到了实验台却行不通的步骤。在信任它之前,我会请化学家审阅几个排名靠前设计的路线,并在相同性质目标下与带 SA 过滤的生成器对比。
RxnMol: synthesis-aware molecular generation via reaction-driven global chemical space search ↗
2026-10-15 · 💻Drug–target interaction prediction / cold-start generalization · Journal of Chemical Information and Modeling2026, 66 (20), 13652–13667
- 双通道编码器处理预训练药物和蛋白序列模型的嵌入,捕捉局部功能模式与全局上下文,双向跨模态对齐模块则把药物官能团与蛋白结合区域关联起来。
- 在四个基准数据集上,它在热启动设置中表现有竞争力,并在靶点冷启动和盲启动场景中泛化更好。
- 消融实验和结构可视化被用来支持各模块的作用以及残基水平的可解释性。
💡 要点基于摘要的观点DTI 基准以配体和蛋白偏倚著称,所以要看的是冷启动和盲启动的划分,我希望也能看到基于相似性聚类的划分以及仅配体的基线。注意力式的残基图只是提示,并非结合模式的证据,用作口袋线索之前应与已知共晶结构的接触对照。对研究不足的靶点家族,实际的问题是语言模型嵌入到底有没有携带信号。
Cross-Modal Semantic Alignment for Cold-Start Drug–Target Interaction Prediction ↗
