司匹蝶呤ADME研究:快速转化为BH4,但物质平衡存在种属差异
- 司匹蝶呤是辅因子BH4的前体,最近获批用于治疗苯丙酮尿症。它可口服吸收,在所有受试物种中都能快速、广泛地转化为BH4。
- 大鼠的放射性回收率高,而猴和人偏低,可能与肠道产生的挥发性代谢物以及该化合物掺入内源性分子有关。
- 代谢十分广泛,大鼠、猴和人的代谢物谱大体相近,主要途径包括还原、氧化、甲基化和侧链断裂。
💡 要点 基于摘要的观点
猴和人的放射性回收率偏低,是我在信任大鼠数据之前最想先追查的红旗。若标记物进入内源性池,总放射性就不能当作药物相关暴露来解读,大鼠的安全窗口也未必能干净地外推。下一步我会用不同标记位置做平行给药,并同步测血浆中的BH4和代谢物水平。