氨基无碱基单元可调控siRNA的活性、脱靶效应与肝脏暴露
- 以吡咯烷和氨基环戊烷为骨架,合成了四种不含碱基的亚磷酰胺单体,用于引入siRNA链。
- 引入有义链后,双链稳定性随位置而下降;中部或末端位点可提高沉默活性,其中(S)-环戊烷构型效果最佳。
- 将(R)-环戊烷构型置于种子区,可在保持靶标活性的同时抑制miRNA样脱靶效应,小鼠实验中亦得到验证。
- 3'端引入(S)单元还增强了抗核酸酶能力和肝脏暴露,并可作为偶联用连接位点。
💡 要点 基于摘要的观点
GNA和UNA主要靠在种子区引入柔性来削弱双链稳定性,而这类氨基无碱基单元还自带偶联位点,立体构型似乎能把活性与脱靶行为分开。(R)/(S)之间的差异很有意思,但要说是升级,我还想看到熔解温度、Ago2装载数据,以及与同一种子区位点上GNA的直接对比。