アミノ基付き脱塩基ユニットでsiRNAの活性・オフターゲット・肝臓内曝露を調整
- ピロリジンおよびアミノシクロペンタンを母核とする、核酸塩基を持たない4種のホスホロアミダイトを合成し、siRNA鎖への導入に用いた。
- センス鎖への導入は位置に応じて二本鎖を不安定化し、中央部や末端では活性が向上、(S)-シクロペンタン体が最も優れていた。
- シード領域に(R)-シクロペンタン体を入れると、標的への効果を保ちつつmiRNA様のオフターゲット作用が抑えられ、マウスでも確認された。
- 3'末端の(S)体はヌクレアーゼ耐性と肝臓への曝露も高め、コンジュゲーション用のリンカーとしても使えた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
シード領域に柔軟性を持ち込んで二本鎖を不安定化するGNAやUNAと違い、このアミノ基付き脱塩基ユニットはコンジュゲーション用のハンドルも兼ね、立体化学によって活性とオフターゲットを切り分けられそうに見える。(R)/(S)での差は興味深いが、改良と言い切るには、融解温度、Ago2への取り込み、そして同じシード位置でのGNAとの直接比較が欲しい。