肽模拟物半胱天冬酶-2抑制剂可阻断毒性tau切割，但透膜性与稳定性仍是难题
- 围绕P2/P3位修饰设计了48个肽模拟物醛类化合物，其中两个对半胱天冬酶-2达到低纳摩尔活性，并对半胱天冬酶-3等其他家族成员表现出高选择性。
- 这些化合物能抑制tau切割及毒性Δtau314片段的生成，共晶结构也印证了构效关系。
- 参比化合物的ADME/药代性质良好，但透膜性差、脑暴露不足，且P5位吲哚啉结构不稳定，制约了后续开发。
💡 要点 基于摘要的观点
肽类骨架上挂醛基弹头，P5位又是不稳定的吲哚啉，这样的分子做中枢神经系统药物很难过关，论文本身也基本承认了这一点。醛基容易水合、差向异构化，清除也快。下一步：把P5换成更稳健的封端，试试腈基等选择性更好的可逆弹头，并在采信tau读数之前先确认非结合态的脑暴露。