ペプチド模倣カスパーゼ2阻害剤が有害なタウ切断を抑制、膜透過性と安定性が課題
- P2/P3位の修飾を軸にペプチド模倣アルデヒド48種を設計し、そのうち2化合物がカスパーゼ2に対しナノモル低値の活性とカスパーゼ3など他のファミリーへの高い選択性を示した。
- これらはタウの切断と有害なΔtau314の生成を抑え、共結晶構造がSARをよく説明した。
- 参照化合物はADME・PKが良好だったが、膜透過性の低さ、脳移行性の不足、P5インドリン部の不安定性が開発上の壁として残る。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ペプチド性骨格にアルデヒドを載せ、P5に不安定なインドリンを置いた分子は、CNS創薬では正直厳しく、論文自体もそれをほぼ認めている。アルデヒドは水和やエピマー化を起こし、クリアランスも速い。次の一手は、P5を堅牢なキャップに置き換え、ニトリルなど選択性の高い可逆的ウォーヘッドを試し、タウの結果を信用する前に非結合型の脳内曝露を確認することだ。