以结合焓为导向，将激酶抑制剂骨架改造为TTR淀粉样变稳定剂
- 以激酶抑制剂骨架为起点，依次进行核心简化、末端苯环修饰和卤素引入，获得能稳定转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体的化合物。
- 等温滴定量热显示，优化带来的收益主要来自结合焓，结合自由能变化不大。
- X射线与中子晶体学分析提示，有利的焓贡献源于更好的形状互补和弱相互作用，而非经典氢键。先导化合物在人血浆中仍保持强结合，抑制聚集的效果可比肩临床稳定剂。
💡 要点 基于摘要的观点
结合焓只有在扛得住焓熵补偿的前提下才算得上可用的设计抓手，而自由能几乎不变恰恰是最容易出问题的情形。要把它称为优于现有苯并噁唑类稳定剂的新化学型，我还想看到能单独验证卤素效应的匹配分子对、常见失稳突变体上的数据，以及相对血浆中其他甲状腺素结合蛋白的选择性。