結合エンタルピーを指標に、キナーゼ阻害剤由来骨格からTTRアミロイド安定化剤を創出
- キナーゼ阻害剤由来の骨格を出発点に、コアの簡素化、末端フェニル基の修飾、ハロゲン導入を段階的に行い、トランスサイレチン(TTR)四量体を安定化する化合物へと展開した。
- 等温滴定カロリメトリーにより、最適化の効果は主に結合エンタルピーの改善で、結合自由エネルギーの変化は小幅であることが示された。
- X線・中性子結晶構造解析から、従来型の水素結合ではなく形状相補性の向上と弱い相互作用が寄与すると示唆された。リード化合物はヒト血漿中でも強い結合を保ち、凝集抑制は臨床の安定化剤に匹敵する。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
エンタルピーが設計の手がかりになるのは、エンタルピーとエントロピーの補償を乗り越えて改善が残る場合だけで、自由エネルギーがほぼ動かない今回はまさにそこが怪しい。ハロゲンの効果を切り分けるマッチドペア、一般的な不安定化変異体での結果、血漿中の他のチロキシン結合タンパク質に対する選択性が揃って初めて、既存のベンゾオキサゾール型安定化剤より優れた化学型と言えるだろう。