自由能计算结合机器学习,发现多样的p38α–MK2分子胶
- 连接p38α与MK2的分子胶类抑制剂,药效比传统活性位点抑制剂更持久,但三元复合物机制使理性设计颇为困难。
- 研究者将自由能微扰计算与机器学习结合,在计算机上对来自不同化学来源的化合物进行筛选排序。
- 由此获得多个结构各异、活性强且选择性高的分子胶;其中两个先导化合物暴露量良好,口服后可降低LPS小鼠模型中的TNFα水平。
💡 要点 基于摘要的观点
团队下一步多半会把这套FEP加机器学习的筛选流程用到自己的诱导邻近靶点上,但在此之前得先补上缺失的对照:与普通对接或相似性筛选相比,命中率究竟提高了多少?对分子胶而言,我还想看到协同性(三元与二元亲和力之差)和停留时间,因为解释持久效应的并不只是活性强弱。
Diverse Computational Strategies Enable the Discovery of p38α−MK2 Molecular Glues ↗