自由エネルギー計算と機械学習で、多様なp38α–MK2分子接着剤を見いだす
- p38αとMK2を橋渡しする分子接着剤型阻害剤は、従来の活性部位阻害剤より作用が持続するが、三者複合体という作用機序のため合理的な設計が難しい。
- 自由エネルギー摂動計算と機械学習を組み合わせ、多様な化合物供給源からの候補をin silicoで順位付けした。
- その結果、構造的に異なる高活性かつ高選択的な分子接着剤が複数得られ、2つのリード化合物は良好な曝露を示し、経口投与でLPSマウスのTNFαを低下させた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
チームが次にやるなら、このFEP+MLのトリアージを自社の近接誘導型ターゲットに適用することだろう。ただその前に、足りない対照を確認したい。通常のドッキングや類似性スクリーニングと比べて、ヒット率はどれだけ上がったのか。分子接着剤では、協同性(三者複合体と二者結合の親和性の差)と滞留時間も示してほしい。持続的な効果を説明するのは、活性の強さだけではないからだ。
Diverse Computational Strategies Enable the Discovery of p38α−MK2 Molecular Glues ↗