老药新用
10篇
已上市蒽环类药物转用为单分子光敏剂的化学光疗
- 以TD-DFT筛选精选的已上市抗癌药库,找出光物理性质良好的含发色团候选物。
- 米托蒽醌、匹克生琼、柔红霉素和表柔比星光照后产生活性氧,对乳腺癌细胞的细胞毒性增强。
- 单个分子同时提供化疗和光动力作用,无需双组分偶联物。
从PK和安全性已知的化合物出发是聪明之处,CMC和毒理资料现成可用。问题是这些发色团的吸收波长组织穿透性差,蒽环类产生的ROS还会加重心脏毒性担忧。在兴奋之前,我想先看到体内的光剂量窗口。
将EGFR激酶抑制剂改造为BAX抑制剂,同时去除激酶活性
- 虚拟筛选提示包括达可替尼和吉非替尼类骨架在内的EGFR抑制剂可能结合BAX。
- 系统结构修饰建立了BAX抑制的初步构效关系,并显著降低了EGFR激酶活性。
- 该系列在体外、细胞及iPSC来源的脑类器官中均表现出更好的BAX抑制作用,且具备类药性质。
直接抑制BAX这类执行蛋白很难,从优势激酶骨架起步是务实之选。关键在于EGFR活性是否真的去除干净:仍能抑制激酶的细胞保护剂难以成为合格的神经保护药。我希望看到BAX直接结合的正交证据,以及更广的激酶谱筛查。
从艾曲泊帕到DCL1191:口服TFEB抑制剂挑战“不可成药”转录因子
- TFEB是长期被视为“不可成药”的转录因子,研究从兼具TFEB抑制活性和Tpo-R激动活性的艾曲泊帕出发。
- 经构效关系优化得到DCL1191,可结合TFEB并破坏其与DNA的结合,对Tpo-R和MITF活性较低;建模与定点突变支持其结合模式。
- 它抑制TFEB靶基因转录、阻断自噬流,口服生物利用度良好,在自噬过度活化的胶质母细胞瘤细胞中有活性。
从已上市药物的已知脱靶活性切入转录因子很聪明,因为能继承类药性质。真正的考验是MITF/TFE3家族:若对近缘旁系同源物的选择性成立,这就是真正的工具化合物,而不是又一个带自噬标签的细胞毒物。
源自伊曲茶碱的噻吩并嘧啶酮类口服NLRP3抑制剂,用于结肠炎
- 抗帕金森病药物伊曲茶碱表现出中等的NLRP3抑制活性,经优化得到噻吩并嘧啶酮系列。
- 先导化合物L22的活性约为伊曲茶碱的十倍,直接结合NLRP3的NACHT结构域并阻断炎症小体组装。
- 它具有口服生物利用度,缓解了DSS结肠炎模型症状,急性和亚急性毒性研究显示安全性良好。
从已上市药物的脱靶活性出发,在成药性上占得先机,直接结合NACHT结构域也是理想的机制。不过NLRP3赛道很拥挤,真正的考验是L22在活性和暴露量上与临床阶段抑制剂相比如何。
老药新用:奥马韦洛酮以“分子撬棒”机制降解STING蛋白
- 奥马韦洛酮是一种已获FDA批准的Nrf2激活剂,最初被批准用于治疗弗里德赖希共济失调,此次被重新用于靶向STING蛋白。
- 该药物结合于STING配体结合结构域的底部,使蛋白质折叠结构失稳。
- 这一失稳作用触发STING发生K27连接的多聚泛素化,进而被蛋白酶体降解——即所谓“分子撬棒”式机制。
- 与经典的PROTAC型双功能降解剂不同,奥马韦洛酮是单一小分子,直接使STING失稳,而无需借助“配体-连接子-E3连接酶”的构造。
- 在老龄小鼠体内,奥马韦洛酮治疗降低了由STING通路驱动的与衰老相关的炎症(“炎症性衰老”)。
这是一种单分子降解剂,既不是经典的PROTAC,也不是分子胶——这才是真正有意思的地方。"分子撬棍"这个说法听起来像营销词,但从机制上看,更像是配体诱导的构象失稳,从而暴露出一个可被识别的降解决定子(degron):这更接近疏水标签(hydrophobic tag)的逻辑,而不是E3招募化学——不需要连接子设计,也不需要三元复合物工程。如果这个机制站得住脚,化学上确实很优雅。 真正吸引人的地方在于,omaveloxolone的安全性和药代性质已经是现成的——如果这个重定位真的成立,就能省去至少十年的毒理学工作。但凭我做化合物分诊的直觉,这更像是意外发现的多靶点药理学(polypharmacology),而不是刻意设计的构效关系——Nrf2激动剂的药效团当初根本不是为STING的结合口袋设计的。而且目前的信息来源是二手的表征数据,还没有一手的结构证据——在我完全相信"撬棍"机制、而不是把它归结为普通的蛋白稳态应激之前,我想先看到共晶结构或HDX-MS的直接结合证据。
AI筛选管线锁定可用于阿尔茨海默病的CASP4抑制剂再利用候选药物
- CASP4是一种与阿尔茨海默病相关的炎症性半胱天冬酶,一个新的计算药物重定位流程正是围绕它展开,用于从DrugBank数据库中筛选潜在抑制剂。
- 该流程将基于对接评分的优先排序与ChemBERTa语言模型嵌入及理化描述符相结合,用于训练机器学习分类模型。
- 研究人员使用随机森林分类器和回归模型来识别可能具有活性的化合物,并根据预测效力对其排序。
- 后续的化学信息学分析、PK-PD评估和分子对接将候选化合物范围缩小至五个。
- 随后进行的分子动力学模拟和MM/PBSA自由能分析评估了结合稳定性,结果显示DB05316和DB00519这两种化合物的预测结合情况优于参照药物多奈哌齐。
- 作者将该流程作为一种针对新靶点优先筛选再利用化合物的通用策略提出。
对接→ChemBERTa嵌入→随机森林→MD/MM-PBSA,五级漏斗筛到两个化合物,听起来很严谨,但每一级都有各自的假阳性率,叠加多层过滤并不能保证误差相互抵消——尤其是MM/PBSA用来给结构毫不相关的配体做绝对值排序,这一点业内早已公认不太靠谱。筛得越狠,有时反而是在把假阳性打磨得更漂亮,而不是把它们筛掉。 放到当下AI驱动的先导化合物发现浪潮里看,这类工作的定位很清楚:不是生成全新骨架,而是让已知化合物库的筛选速度更快——这是个真实存在、也在扩大的细分方向。 真正的优势在于DrugBank出身:DB05316和DB00519已经带有ADMET、安全性和制剂数据,从候选物走向IND准备工作,不用再补合成或毒理包。 但这些都替代不了结合实验。在CASP4活性被生化实验验证之前,这只是一份排好序的假设清单,还称不上“命中”。
基于ChemBERTa的虚拟筛选发现可用于阿尔茨海默病治疗的CASP4抑制剂再利用候选物
- 基于配体的虚拟筛选流程从DrugBank数据库中挖掘CASP4抑制剂候选物,将对接分数排序与SMILES衍生的ChemBERTa嵌入及理化描述符相结合。
- 基于ChemBERTa与理化特征融合训练的随机森林分类器以高准确性区分活性与非活性化合物,并在排名靠前的命中化合物中实现了对活性化合物的有效富集。
- 基于实验pIC50值训练的配套随机森林回归模型,按预测效力对候选化合物进行排序。
- 通过化学信息学筛选、PK-PD评估与分子对接,将候选范围缩小至五个DrugBank化合物。
- 分子动力学模拟与MM/PBSA自由能分析证实了顶级候选物的稳定结合构象。
- 该流程为针对CASP4(一种与神经炎症和细胞焦亡相关的caspase)的阿尔茨海默病药物再利用提供了新路径。
真正打动我的是DrugBank这个出身,而不是筛选过程本身有多严格:经过对接、ChemBERTa/RF分类和MM/PBSA之后留下来的5个候选物,本身就有已知的ADMET数据,进动物模型也不需要从头合成——这是一般的先导发现项目很难拿到的可及性捷径。CASP4的口袋是半胱天冬酶家族常见的催化Cys-His二联体,所以MD轨迹真正该回答的问题是:这些骨架是否真的结合在那个二联体上,还是只是停在外围的外部位点——单靠结合能算不出这一点。选择性是悬而未决的疑点:caspase-1/3/4折叠同源性很高,在神经炎症背景下脱靶抑制其他半胱天冬酶很可能适得其反。方法学上,把ChemBERTa嵌入叠加到经典描述符上做RF分类,比单纯按对接分数排序更合理,但在把pIC50回归模型的预测外推到训练分布之外之前,我还是想看到留出化学型的验证结果。
高通量筛选发现已知GABA-B调节剂CGP7930可作为增强心脏线粒体生物能量学的强效MCU激活剂
- 研究团队筛选了由1,280种已知生物活性化合物组成的化合物库,以寻找线粒体钙单向转运体复合物(MCUc)的药理激活剂——该靶点目前普遍缺乏高效、高选择性的激动剂。
- 筛选发现,原本已知作为GABA-B受体别构调节剂的化合物CGP7930能够强效激活线粒体钙摄取,凸显了针对这一难成药靶点进行药物重定位的价值。
- 后续机制研究表明,该激活作用依赖于MICU1(单向转运体复合物中的关键调控亚基),提示其作用机制具有特异性,而非非特异性膜效应。
- 线粒体钙内流增强进而改善了心脏收缩相关的生物能量学表现,提示其可能对心脏能量代谢受损相关疾病具有治疗意义。
- 这项工作提供了一个有价值的药理学工具化合物,并为开发更具选择性的下一代MCU激活剂奠定了基础。
CGP7930被筛出来当上MCU激活剂,这种命中兼具惊喜和麻烦,是典型的双刃剑。真正有意思的是它依赖MICU1——说明它不是靠非特异性地打穿膜或硬闯孔道起作用,而是作用在调控亚基的界面上,这正是做SAR、找选择性把手时梦寐以求的性质。 可这个分子本职工作是GABA-B正向别构调节剂,在把它当先导化合物之前,我得先做反筛,搭一套SAR系列,把GABA-B亲和力压下去同时保住MCU激活活性——这是多靶点药理学分拣的标配动作,不是额外加分项。 老药新用这条路能带来PK/毒理数据,但给不了真正的知识产权或优化过的活性,顶多算个起点,离先导化合物还远。 不过话说回来,MCU的工具化合物储备一直这么单薄,任何经过验证的化学物质都值得追一追。
替米格鲁替通过新型共价机制被鉴定为NatA乙酰基转移酶的首个化学探针
- NatA(N端乙酰基转移酶A)催化真核生物中大部分的Nα-乙酰化,这是一种对蛋白质稳定性、定位和功能至关重要的共翻译修饰,但此前尚未有经过验证的NatA小分子探针被报道。
- 通过筛选约700种化合物的内部化合物库并对噻二唑烷二酮骨架进行结构优化,研究人员鉴定出替米格鲁替(YD3139)——一种处于临床阶段的GSK-3β抑制剂——作为活性化合物,实现了已知药物向NatA靶点的重新利用。
- 机制研究表明,替米格鲁替首先变构结合NatA,随后催化反应释放的CoA对该化合物进行化学修饰,形成可逆的共价加合物,这是一种此前未见报道的催化依赖性抑制机制。
- 该化合物对酵母和人源NatA均表现出低微摩尔级的活性,并对其他NAT家族成员具有良好的选择性;酵母细胞内的定量蛋白质组学进一步证实了其靶向活性,验证了其作为机制性化学探针的地位。
真正值得关注的是这个机理:一个变构结合剂在酶自身催化循环释放CoA之前始终保持非共价状态——不只是换了个新的反应性基团,而是一种真正的新招数。能否推广到NatA这种特殊的CoA释放化学之外还不好说,但值得记下来,作为其他CoA依赖或辅因子依赖酶的模板。尽管活性位点高度保守,该化合物对其他NAT家族成员仍表现出良好选择性,这一点更具实操意义:避开催化口袋、瞄准变构位点,就能顺带绕开保守性带来的选择性难题。作为探针发现策略,重新利用tideglusib比从头设计更快,但也意味着这个分子已有的所有GSK-3β数据集现在都被搞混了——不该用tideglusib的表型直接反推NatA生物学,除非有新的化学结构验证。NatA本身看起来是一个合理且尚未被充分开发的靶点;这是一篇探针论文,不是药物论文,但方向是对的第一步。
Kura Oncology分拆卡斯皮安治疗公司,将其Menin抑制剂改用于糖尿病治疗
- Kura Oncology分拆出一家独立融资的新公司卡斯皮安治疗公司(Caspian Therapeutics),专注于利用menin抑制剂治疗糖尿病;Kura保留约50%的股权,首席执行官Troy Wilson出任卡斯皮安董事会主席。
- 卡斯皮安获得由BVF Partners领投的5000万美元融资,礼来公司(Eli Lilly)、T1D Fund、Invus、Montanova以及Kura自身均参与投资。
- 其主力候选药物KO-7246作用于与Kura已获FDA批准的白血病药物ziftomenib相同的menin-KMT2A相互作用靶点,但经过优化用于慢性代谢疾病而非急性髓系白血病(AML)。
- Menin蛋白通常抑制限制胰腺β细胞增殖的基因;在1型和2型糖尿病的临床前模型中,阻断menin可扩大β细胞数量并促进胰岛素分泌。
- 卡斯皮安计划提交研究性新药(IND)申请,并启动早期临床试验,评估KO-7246对β细胞功能和内源性胰岛素分泌的影响。
这里真正值得关注的是分拆这种结构本身。Kura将资本密集型的糖尿病开发剥离给一家独立融资的实体,同时保留约50%的权益——这是一种资本效率高的做法,既能拓展第二个适应症,又不稀释其肿瘤业务的资产负债表。礼来的参与颇具深意:这不只是单纯的资金支持,更像是一家糖尿病领域的老牌企业,在为一种真正新颖的β细胞量扩增机制买入期权,这与GLP-1类药物及现有的胰岛素促分泌剂类别截然不同。但这种新颖性也是一把双刃剑——menin抑制本质上是一种促增殖机制,在胰腺组织中扩增β细胞明显存在致瘤/增生风险的隐忧,临床前模型无法完全排除这一点,值得关注IND申报所需的毒理学数据包如何应对这一问题。从更宏观的角度看,menin-KMT2A这一肿瘤靶点生物学被移植到代谢疾病领域,可能成为其他拥有已获批肿瘤资产的biotech公司争相效仿的打法。
Kura cancer drug discovery spurs launch of a diabetes biotech ↗