降托品酮骨架抑制剂同时靶向宿主组织蛋白酶L与冠状病毒3CL蛋白酶
- 基于降托品酮骨架、以结构为导向设计的抑制剂,靶向参与病毒入胞的人组织蛋白酶L,以及SARS-CoV-2和MERS-CoV的3C样蛋白酶。
- 这些化合物无细胞毒性,对三种酶均有强效抑制,先导化合物对组织蛋白酶L最强。
- 先导化合物在细胞培养中抑制SARS-CoV-2感染,且安全窗较宽。
- 与两种病毒蛋白酶的共晶结构证实了结合模式,并指导了后续优化。
💡 要点 基于摘要的观点
双靶点策略确实有吸引力,但我想先弄清细胞中究竟是哪个酶在驱动抗病毒效应。没有组织蛋白酶L敲除或3CLpro耐药病毒株,这一点就无法定论。抑制宿主组织蛋白酶L还涉及脱靶和耐受性问题,细胞培养中的安全窗回答不了。下一步应做体内药代动力学,并与已有的3CLpro抑制剂对比。