ノルトロピノン骨格の阻害薬が宿主カテプシンLとコロナウイルス3CLプロテアーゼの両方を標的にする
- ノルトロピノン骨格を用いた構造に基づく阻害薬は、ウイルス侵入に関わるヒトカテプシンLと、SARS-CoV-2およびMERS-CoVの3Cライクプロテアーゼを標的とする。
- 化合物は細胞毒性がなく、3種の酵素すべてを強く阻害し、リード化合物はカテプシンLに対して最も強力だった。
- リード化合物は培養細胞でSARS-CoV-2感染を、広い安全域をもって抑制した。
- 両ウイルスプロテアーゼとの共結晶構造により結合様式が確認され、最適化の指針となった。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
二重標的は魅力的だが、細胞内で抗ウイルス効果を実際に担うのがどちらの酵素なのかを知りたい。カテプシンLのノックアウトや3CLpro耐性ウイルスがなければ、その点は決着しない。宿主カテプシンL阻害には脱標的や忍容性の問題もあり、培養細胞での安全域では答えが出ない。次の一手は、生体内PKと既存の3CLpro阻害薬との比較だ。