骨架跃迁获得喹啉类THRβ激动剂化合物24,亚型选择性提高,在MASH模型中显示肝脏获益
- 针对瑞司美替罗THRβ/THRα选择性有限的问题,通过骨架跃迁设计了新型喹啉类THRβ激动剂。
- 构效关系优化得到化合物24,其活性强、对THRβ优于THRα的选择性明确,口服生物利用度良好,肝脏暴露高于瑞司美替罗。
- 在动物模型中可改善代谢功能,减少肝脏脂质蓄积、炎症和纤维化,未见明显的甲状腺轴干扰或THRα介导的心脏毒性,高剂量下耐受良好。
💡 要点 基于摘要的观点
瑞司美替罗树立了标杆,所以要问喹啉相比其哒嗪酮母核到底带来什么:选择性、肝靶向,还是仅仅拓展了专利空间。化合物24较高的肝脏暴露令人鼓舞,但我想看细胞报告基因实验中THRα与THRβ的功能数据、OATP介导的摄取情况,以及喹啉是否带来CYP或hERG风险。
Discovery of Quinoline-Based Highly Potent and Selective THRβ Agonists for MASLD Treatment ↗