スキャフォールドホッピングで得たキノリン系THRβアゴニスト化合物24は、サブタイプ選択性が向上し、MASHモデルで肝臓への有益な効果を示した
- レスメチロムのTHRβ/THRα選択性が限定的である点の改善を目指し、スキャフォールドホッピングによって新規キノリン系THRβアゴニスト群が設計された。
- SAR最適化により化合物24が得られ、THRαに対する明確なTHRβ選好性、良好な経口バイオアベイラビリティ、レスメチロムより高い肝曝露を示した。
- 動物モデルで代謝指標を改善し、肝脂質蓄積、炎症、線維化を軽減した。甲状腺軸の明らかな撹乱やTHRα介在性の心毒性は認められず、高用量でも忍容性が良好だった。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
レスメチロムが基準だから、問うべきはピリダジノン骨格に対してキノリンが何をもたらすかだ。選択性か、肝臓指向性か、それとも単に知財上の余地か。化合物24の高い肝曝露は心強いが、細胞レポーターアッセイでのTHRα/THRβ機能データ、OATP介在の取り込み、そしてキノリンがCYPやhERGのリスクを高めていないかを見たい。
Discovery of Quinoline-Based Highly Potent and Selective THRβ Agonists for MASLD Treatment ↗