他达拉非通过PKG-HDAC2通路抑制上皮-间质转化,减轻大鼠肺纤维化
- 在博来霉素或百草枯诱导的大鼠肺纤维化模型中,每日给予他达拉非可减轻纤维化和肺损伤,即使在疾病晚期开始给药也有效。
- 其作用似乎经由cGMP/PKG信号,抑制TGF-β/Smad活性及上皮-间质转化。
- 初步数据提示PKG可降低HDAC2;敲低或抑制HDAC2可模拟药物效应,而过表达则逆转之。作者建议开展临床评价以推进药物重新定位。
💡 要点 基于摘要的观点
他达拉非的吸引力在于人体安全性已知,但PDE5抑制剂在纤维化肺病中早有尝试,信号有限,所以大鼠数据必须超越这段历史。博来霉素和百草枯模型容易自行缓解,对人类IPF的模拟性较差。我想看到有效剂量下的暴露量与人体暴露的对比,并在患者来源的肺成纤维细胞或组织中验证HDAC2和EMT指标。