タダラフィルはPKG-HDAC2経路を介して上皮間葉転換を抑え、ラットの肺線維症を抑制
- ブレオマイシンまたはパラコート誘発の肺線維症ラットモデルで、タダラフィルの連日投与は線維化と肺傷害を軽減し、進行期からの投与でも効果がみられた。
- 効果はcGMP/PKGシグナルを介し、TGF-β/Smad活性と上皮間葉転換を抑えることで生じると考えられる。
- 予備的データはPKGがHDAC2を低下させることを示唆し、HDAC2の抑制は薬剤の作用を再現、過剰発現は効果を打ち消した。著者は肺線維症への再開発に向けた臨床評価を提案している。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
タダラフィルの魅力はヒトでの安全性プロファイルが既知な点だが、PDE5阻害薬は線維性肺疾患で既に試され、効果は限定的だった。ラットのデータはその経緯を上回る必要がある。ブレオマイシンやパラコートのモデルは自然に回復しやすく、ヒトIPFの再現性は低い。有効用量での曝露量をヒトの曝露と比較し、患者由来の肺線維芽細胞や組織でHDAC2とEMTの指標を確認したい。