ドラッグリポジショニング
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承認済みアントラサイクリン系薬を1分子の光増感剤へ転用する化学光線療法
- 承認済み抗がん剤の厳選ライブラリーをTD-DFTでスクリーニングし、光物性の良い発色団含有候補を抽出した。
- ミトキサントロン、ピキサントロン、ダウノルビシン、エピルビシンは光照射で活性酸素を生成し、乳がん細胞への細胞毒性が高まった。
- 1分子で化学療法と光線力学療法の両方を担うため、2成分コンジュゲートが不要になる。
安全性とPKが既知の化合物から出発するのは賢く、CMCも毒性の説明もすでに揃っている。ただしこれらの発色団の吸収波長は組織透過性が低く、アントラサイクリン由来のROSは心毒性の懸念も増やす。期待する前に、in vivoでの光照射量の許容域を見たい。
EGFRキナーゼ阻害薬の骨格からキナーゼ活性を除き、BAX阻害薬へ転換
- バーチャルスクリーニングで、ダコミチニブやゲフィチニブ類似骨格などのEGFR阻害薬がBAX結合候補として抽出された。
- 系統的な構造修飾でBAX阻害のSARを構築し、EGFRキナーゼ活性を大きく低減した。
- この系列は、試験管内・細胞・iPS由来脳オルガノイドでBAX阻害の改善を示し、薬物様性も良好だった。
BAXのような実行因子を阻害するのは難しく、実績あるキナーゼ骨格から出発するのは現実的だ。ただ勝負はEGFR活性が十分に消えているかで、キナーゼにも効く細胞保護薬は神経保護薬として使いにくい。BAXへの直接結合を示す直交的な証拠と、より広いキナーゼパネルでの確認が欲しい。
エルトロンボパグからDCL1191へ、「undruggable」なTFEBの経口阻害薬
- 長らくundruggableとされた転写因子TFEBに対し、TFEB阻害活性とTpo-Rアゴニスト活性を併せ持つエルトロンボパグを出発点にした。
- SAR最適化でDCL1191を得た。TFEBに結合してDNA結合を阻害し、Tpo-RやMITFへの活性は低い。計算とミュータント解析が結合モードを支持する。
- TFEB標的遺伝子の転写を抑えてオートファジー流束を遮断し、経口バイオアベイラビリティを示す。オートファジー亢進型の膠芽腫細胞で活性があった。
既存薬の副次活性から入る戦略は、ドラッグライクな性質を引き継げるので転写因子攻略として賢い。本当の試金石はMITF/TFE3ファミリーで、近縁パラログへの選択性が保てれば、オートファジー風味の細胞毒ではなく本物のツール化合物になる。
イストラデフィリン由来のチエノピリミジノン系、大腸炎向け経口NLRP3阻害薬
- 抗パーキンソン病薬イストラデフィリンに中程度のNLRP3阻害活性があり、その最適化でチエノピリミジノン系化合物群が得られた。
- リードL22はイストラデフィリンの約10倍強力で、NLRP3のNACHTドメインに直接結合しインフラマソームの形成を阻害した。
- 経口バイオアベイラビリティがあり、DSS誘発大腸炎モデルで症状を軽減し、急性・亜急性毒性試験でも安全性は良好だった。
上市薬のオフターゲット活性から出発すれば薬物らしさで先行でき、NACHTドメインへの直接結合も望ましい。ただNLRP3は競争が激しく、臨床段階の阻害薬と比べた活性と曝露で、L22の真価が問われる。
承認薬オマベロキソロン、STINGを「分子バール」で分解——薬剤転用の新知見
- オマベロキソロンはFDA承認済みのNrf2活性化薬で、元々はフリードライヒ運動失調症の治療薬として承認されていたが、今回STINGを標的とする薬剤として転用された。
- STINGのリガンド結合ドメインの基部に結合し、タンパク質の折り畳み構造を不安定化させる。
- これによりSTINGのK27結合型ポリユビキチン化が誘導され、プロテアソームによる分解へとつながる——いわゆる「分子バール」様の作用機序である。
- 古典的なPROTAC型の二官能性分解誘導剤とは異なり、オマベロキソロンはリガンド・リンカー・E3リガーゼ構造を用いず、単一の低分子として直接STINGを不安定化させる。
- 老齢マウスへの投与により、加齢に伴う炎症(「インフラメイジング」)の一因となるSTING経路の活性化が抑制された。
古典的なPROTACでもグルーでもない、一分子完結型のディグレーダー——そこが面白い。「分子バール(crowbar)」という表現は少々キャッチーだが、機構的にはリガンド誘発性の構造不安定化でデグロンを露出させるタイプに聞こえる。E3リクルート化学というより、疎水性タグ(hydrophobic tag)的なロジックに近く、リンカー設計も三者複合体エンジニアリングも不要——理屈が通っていれば、化学的にはエレガントだ。 本当に惹かれるのは、オマベロキソロンの安全性・PKプロファイルがすでに確立済みという点。転用が効けば、毒性試験に費やす十年をスキップできる。ただし化合物トリアージの勘から言えば、これは意図されたSARというより偶発的なポリファーマコロジーだろう——Nrf2活性化のためのファーマコフォアが、そもそもSTINGのポケットを想定して設計されたはずがない。しかも情報源は二次的な特性解析にとどまり、一次的な構造データはまだない。クロウバー説を額面通り信じる前に、共結晶構造かHDX-MSで直接結合を確認したいところだ。
AI創薬パイプライン、アルツハイマー病標的CASP4阻害剤の再利用候補を同定
- アルツハイマー病に関連する炎症性カスパーゼCASP4を標的に、DrugBank化合物から阻害剤候補を探索する計算機ドラッグリポジショニング・パイプラインが構築された。
- このワークフローは、ドッキングスコアによる優先順位付けと、ChemBERTaによる言語モデル埋め込み、物理化学的記述子を組み合わせて機械学習分類器を訓練した。
- ランダムフォレスト分類器と回帰モデルを用いて、活性が高いと予測される化合物を識別し、予測効力に基づいてランク付けした。
- さらにケモインフォマティクス解析、PK-PD評価、分子ドッキングにより、候補化合物を5つに絞り込んだ。
- 続いて分子動力学(MD)シミュレーションとMM/PBSA自由エネルギー解析により結合安定性を評価し、DB05316とDB00519の2化合物が、参照化合物ドネペジルより良好な予測結合を示した。
- 著者らは、本パイプラインを新規標的に対する再利用化合物の優先順位付けのための汎用戦略として提示している。
ドッキング→ChemBERTa埋め込み→ランダムフォレスト→MD/MM-PBSAという5段階のファネルで2化合物まで絞り込む、というのは一見堅実に見えるが、各段階にそれぞれ固有の誤検出率があり、フィルタを重ねても誤差が相殺されるとは限らない。特にMM/PBSAで構造的に無関係なリガンド同士を絶対値比較するのは、ランキング指標として悪名高いほど不安定だ。フィルタを重ねるほど、むしろ偽陽性を磨き上げてしまうリスクもある。 これが今のAI創薬トレンドの中でどこに位置するかと言えば——新規骨格の創出ではなく、既知化合物空間のトリアージを高速化する話であり、これはこれで正当な、伸びつつあるニッチだ。 本当の強みはDrugBank由来であること。DB05316とDB00519はすでにADMET・安全性・製剤データを備えており、候補化合物からIND対応作業に進む過程で合成やトキシコロジーパッケージを新たに用意する必要がない。 とはいえ、結合アッセイなしにはどれも意味を持たない。CASP4活性が生化学的に確認されるまでは、これはランク付けされた仮説リストであり、ヒットではない。
ChemBERTaによる仮想スクリーニングでアルツハイマー病治療に転用可能なCASP4阻害剤候補を同定
- リガンドベースの仮想スクリーニングパイプラインにより、DrugBankからCASP4阻害剤候補を探索。ドッキングスコアによる優先順位付けに、SMILES由来のChemBERTa埋め込みと物理化学的記述子を組み合わせた。
- ChemBERTaと物理化学的特徴を統合したランダムフォレスト分類器が活性/非活性化合物を高精度に識別し、上位ヒットの中で活性化合物を効果的に濃縮した。
- 実験的pIC50値で学習した対のランダムフォレスト回帰モデルが、予測効力に基づき候補化合物を順位付け。
- ケモインフォマティクスによる絞り込み、PK-PD評価、分子ドッキングにより候補を5つのDrugBank化合物に絞り込んだ。
- 分子動力学シミュレーションとMM/PBSA自由エネルギー解析により、上位候補の安定した結合様式を確認。
- 本手法は、神経炎症やパイロトーシスに関与するカスパーゼであるCASP4を標的としたアルツハイマー病治療薬への、ドラッグリポジショニングの道筋を示す。
今回本当に評価したいのはDrugBank由来という出自であって、絞り込みの厳しさそのものではない——ドッキング、ChemBERTa/RF分類、MM/PBSAを生き残った5化合物はすでにADMETが分かっており、動物モデルに進むのに新規合成も要らない。これは通常のヒット探索ではなかなか得られないトラクタビリティの近道だ。CASP4のポケットはカスパーゼ共通の触媒Cys-Hisダイアッドなので、MDトラジェクトリが答えるべき本当の問いは、これらのスキャフォールドが本当にそのダイアッドに結合しているのか、それとも周辺のエキソサイトに乗っているだけなのか——結合エネルギーだけではそこは分からない。選択性は未解決のフラグだ。カスパーゼ1/3/4はフォールド相同性を共有しており、神経炎症の文脈でのオフターゲットカスパーゼ阻害は裏目に出かねない。手法面では、ChemBERTa埋め込みを古典的記述子に重ねてRFでトリアージするのは純粋なドッキングスコアによるランキングより理にかなったアップグレードだが、pIC50回帰モデルを学習分布の外まで信頼する前に、ホールドアウトのケモタイプ検証は見ておきたい。
ハイスループットスクリーニングにより、既知のGABA-B調節薬CGP7930が心臓ミトコンドリアCa2+取り込みを高める強力なMCU活性化剤であることを発見
- 研究チームは、選択的な作動薬がほとんど存在しないミトコンドリアカルシウムユニポーター複合体(MCUc)の薬理学的活性化剤を探索するため、1,280種の既知生理活性化合物ライブラリをスクリーニングした。
- スクリーニングの結果、もともとGABA-B受容体のアロステリック調節薬として知られていた化合物CGP7930が、ミトコンドリアカルシウム取り込みを強力に活性化することが判明し、難しい標的に対するドラッグリポジショニングの可能性を示した。
- メカニズム解析により、この活性化作用がユニポーター複合体の主要な制御サブユニットであるMICU1に依存することが示され、非特異的な膜作用ではなく特異的な作用機序であることが裏付けられた。
- ミトコンドリアへのカルシウム流入増加は心臓の収縮性バイオエナジェティクス(エネルギー代謝)の改善につながり、心臓のエネルギー代謝障害に関連する病態への応用可能性が示唆された。
- 本研究は、より選択的な次世代MCU活性化剤の開発に向けた有用な薬理学的ツール化合物と出発点を提供するものである。
CGP7930がMCU活性化剤として引っかかってきたのは、渡りに船でもあり厄介の種でもある典型的なヒットだ。本当に面白いのはMICU1依存性の方で、これは膜を非特異的に透過させたり無理やりポアをこじ開けたりしているのではなく、制御サブユニットの界面に効いていることを意味する——選択性のハンドルを立ててSARを組むならまさに欲しい性質だ。 ただしこの化合物にはGABA-B PAMという本業がある。リードとして手を出す前に、まずカウンタースクリーンを回し、GABA-B親和性を落としながらMCU活性化を保つSARシリーズを組む必要がある。これはボーナス作業ではなく、ポリファーマコロジー選別の必須工程だ。 既知化合物のリパーパシングはPK/毒性データをくれるが、独自IPや最適化された活性はくれない——あくまでスタート地点であってリードではない。 とはいえMCUのツール化合物棚がこれほど貧弱だった以上、検証済みの化学物質はどんなものでも追いかける価値がある。
ティデグルシブ、新規共有結合機構によりNatAアセチル基転移酵素の初のケミカルプローブとして同定
- NatA(Nα末端アセチル基転移酵素A)は真核生物のNα-アセチル化の大部分を触媒し、タンパク質の安定性・局在・機能に重要な翻訳共役修飾だが、これまで検証されたNatA用低分子プローブは報告されていなかった。
- 社内約700化合物ライブラリのスクリーニングとチアジアゾリジンジオン骨格の構造最適化により、臨床段階のGSK-3β阻害剤であるティデグルシブ(YD3139)がヒットとして同定され、既知薬剤がNatAへ転用された。
- 機構解析により、ティデグルシブはまずNatAにアロステリックに結合し、その後触媒反応で遊離したCoAが化合物を化学修飾して可逆的な共有結合付加物を形成するという、これまで報告されていない触媒依存的阻害機構であることが示された。
- 本化合物は酵母およびヒトNatAに対して低マイクロモル濃度の活性を示し、他のNATファミリーに対する良好な選択性を有していた。酵母細胞内プロテオミクスによりオンターゲット活性が確認され、機構的ケミカルプローブとして検証された。
特筆すべきはその機構だ。酵素自身の触媒サイクルがCoAを放出するまで非共有結合のまま待つアロステリック結合剤——単なる新しい反応性基ではなく、本当に新しい仕掛けだ。NatA特有のCoA放出化学を超えて一般化できるかは不明だが、他のCoA依存性・コファクター依存性酵素へのテンプレートとして記憶しておく価値がある。保存された活性部位を持つにもかかわらず他のNATファミリーに対して選択性が良いという点は、もっと実用的な教訓だ。触媒ポケットを避けてアロステリック部位を狙えば、保存性の問題を回避できる。プローブ探索としては、tideglusibの転用はデノボ合成より速いが、既存のGSK-3βデータセットすべてが交絡することも意味する——新しい化学構造なしにtideglusibの表現型からNatA生物学を読み取るべきではない。NatA自体は正当で未開拓の標的に見える。これはプローブ論文であり薬剤論文ではないが、正しい第一歩だ。
クーラ・オンコロジー、メニン阻害薬を糖尿病治療薬に転用するカスピアン・セラピューティクスをスピンオフ
- クーラ・オンコロジーは、メニン阻害による糖尿病治療を追求する独立資金調達企業、カスピアン・セラピューティクスをスピンオフした。クーラは約50%の株式を保有し、CEOのトロイ・ウィルソン氏がカスピアンの取締役会長を務める。
- カスピアンはBVFパートナーズが主導する5000万ドルの資金調達でスタートし、イーライリリー、T1Dファンド、インバス、モンタノバ、そしてクーラ自身も出資者に名を連ねる。
- 主力候補のKO-7246は、クーラのFDA承認済み白血病治療薬ジフトメニブと同じメニン-KMT2A相互作用を標的とするが、急性骨髄性白血病(AML)ではなく慢性代謝疾患向けに最適化されている。
- メニンは膵臓ベータ細胞の増殖を制限する遺伝子を抑制している。これを阻害することで、1型および2型糖尿病の前臨床モデルにおいてベータ細胞量が拡大し、インスリン産生が促進された。
- カスピアンは治験薬申請(IND)を提出し、KO-7246のベータ細胞機能とインスリン産生への効果を評価する初期臨床試験を開始する計画である。
ここで本当に興味深いのは、スピンオフという仕組みそのものだ。クーラは資本集約的な糖尿病開発を別会社に切り離しつつ、約50%の持分を維持する——腫瘍領域のバランスシートを希薄化させずに第二の適応症を追求できる、資本効率の良いやり方だ。イーライリリーの参加は示唆的で、単なる出資ではなく、糖尿病領域の大手企業がGLP-1薬や既存のインスリン分泌促進薬とは異なる、真に新規性のあるベータ細胞量拡大メカニズムにオプションを買っているとも読める。ただしその新規性は諸刃の剣でもある。メニン阻害は本質的に増殖を促すメカニズムであり、膵臓組織でのベータ細胞拡大は腫瘍化・過形成のリスクという明白な懸念を伴い、前臨床モデルだけでは完全には払拭できない——IND申請に向けた毒性評価パッケージがこれにどう対処するか注目したい。より広い視点では、メニン-KMT2Aという腫瘍領域の標的生物学が代謝疾患に転用される動きは、承認済み腫瘍資産を持つ他のバイオテックにも再現可能なプレイブックとなりうる。
Kura cancer drug discovery spurs launch of a diabetes biotech ↗