レゴラフェニブ・ニボルマブ・化学療法が胃がんの腫瘍微小環境を再編し、耐性標的が浮上
- ミスマッチ修復機能が保たれた進行胃がんの一次治療として、レゴラフェニブ、抗PD-1抗体ニボルマブ、化学療法を併用する第1b/2相試験が行われ、主要評価項目を達成し、高い客観的奏効率が示された。
- 連続生検のシングルセルRNA解析とT細胞受容体解析により、腫瘍反応性CD8 T細胞と炎症性マクロファージが増加し、抑制性制御性T細胞、CAF、周皮細胞、tip細胞が減少することが示された。
- 増悪時には制御性T細胞が再増加し、脂質関連マクロファージのサブセットが出現した。マウスの耐性モデルでは、抗CCR8抗体または抗TREM2抗体とPD-1阻害の併用により抗腫瘍免疫が回復した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
どの薬剤が効いているのか。レゴラフェニブのVEGFRおよびCSF1R阻害は、周皮細胞やtip細胞、抑制性骨髄系細胞の減少をもっともらしく説明するが、単群の併用試験では化学療法やPD-1抗体の寄与と切り分けられない。CCR8とTREM2のマウスデータは仮説の段階にとどまる。同系マウスモデルは獲得耐性を再現しにくく、制御性T細胞を除去する抗CCR8抗体には、ヒトで腫瘍選択性と標的に起因する安全性という問いも残る。