血管壁のcGAS-STING阻害がマウスの大動脈瘤を抑制
- マウスとヒトの動脈瘤組織の1細胞解析から、cGAS-STINGシグナルは主に血管内皮細胞に存在し、安定型よりも破裂した病変で発現が高いことが示された。
- アンジオテンシンII誘発のマウス動脈瘤ではこの経路が活性化しており、cGAS阻害薬またはSTINGアンタゴニストの投与で発症や組織損傷が減り、内皮のミトコンドリア形態も改善した。
- 患者の動脈瘤検体でも経路関連タンパク質が増加しており、DHFRの欠損がDNA損傷と経路活性化をつなぐ可能性が示唆された。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
阻害薬は2種類でもモデルは1つ、これでは根拠が薄い。アンジオテンシンII誘発の動脈瘤は急性で高血圧依存的であり、ゆっくり進むヒトのAAAの再現としては不十分だ。しかもRU.521はヒトcGASよりマウスcGASへの活性がはるかに高い。ヒトのデータも発現の相関にとどまり、遺伝学的な裏づけはない。次の試験では、瘤が確立した後の投与、曝露量データ、エラスターゼ等の第2モデルが要る。