抗凝固薬ダビガトランがBIG2に作用し、変形性関節症でTNFとIL-1シグナルを抑制
- 承認薬ライブラリーのスクリーニングで、トロンビン阻害薬ダビガトランがTNF-αとIL-1βの両シグナルを抑え、軟骨細胞の代謝を回復させることが示された。
- 共精製と質量分析によりBIG2が結合標的と判明し、結合によってTNFR1の放出が促進され、IL-1R1はオートファジー・リソソーム経路で分解される。
- 変形性関節症のマウスおよびカニクイザルのモデルで、軟骨変性と疼痛が軽減し、関節機能が改善した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ダビガトランの本業はトロンビン阻害なので、決め手となる対照は遺伝学的なものだ。BIG2をノックダウンすると効果が消えるか、トロンビン活性を持たない類縁体でも効果が残るか。また、許容できる用量で軟骨への曝露がin vitroの濃度に届くのかも不明である。致死的でない疾患に抗凝固薬を長期投与するのでは出血に対する安全域が乏しく、BIG2選択的な誘導体への展開が次の一手になる。
📄 原論文 · Science Translational Medicine ↗ Dual inhibition of TNF-α and IL-1β signaling through BIG2 ameliorates osteoarthritis in mouse and primate models