抗凝药达比加群靶向BIG2，抑制骨关节炎中的TNF与IL-1信号
- 对已获批药物库的筛选发现，凝血酶抑制剂达比加群可同时抑制TNF-α和IL-1β信号，并恢复软骨细胞代谢。
- 通过共纯化与质谱鉴定出BIG2为其结合靶点；结合后促进TNFR1释放，并经自噬-溶酶体途径降解IL-1R1。
- 在小鼠和食蟹猕猴骨关节炎模型中，给药减轻了软骨退变和疼痛，并改善了关节功能。
💡 要点 基于摘要的观点
达比加群的本职是抑制凝血酶，因此决定性的对照是遗传学层面的：敲低BIG2后疗效是否消失，失去凝血酶活性的类似物是否仍保留疗效？此外，可耐受剂量下软骨中的暴露量能否达到体外所用浓度也不清楚。对非致命疾病长期使用抗凝药，出血安全窗很窄，开发BIG2选择性衍生物才是合理的下一步。
📄 原论文 · Science Translational Medicine ↗ Dual inhibition of TNF-α and IL-1β signaling through BIG2 ameliorates osteoarthritis in mouse and primate models