今日共28篇。药物化学聚焦HDAC抑制剂与肽降解剂，药理学有6项Sci. Transl. Med.研究，计算类以机器学习模型审查为主。行业方面，黑石为辉瑞减肥药提供最高15亿美元融资、百时美施贵宝合并研发部门最受关注。
2026-11-13 · ⚗️HDAC1 selective inhibitors (cyclic tetrapeptide natural products) · The Journal of Organic Chemistry
- 利用Horner-Wadsworth-Emmons烯化在合成后期修饰环四肽的侧链末端，避免使用可溶性重金属。
- 该路线得到两个天然产物和两个在侧链设计了氧化模式的类似物。
- 四个化合物均对HDAC1的抑制优于HDAC4和HDAC6，但选择性程度不同；额外的氧原子降低了活性和选择性。
- 构象与对接研究提示结合更偏好某一种环构象，且额外的氧对HDAC1结合贡献不大。
💡 要点基于摘要的观点胜过HDAC4和HDAC6只是低门槛；要说是I类选择性，我还想看到HDAC2和HDAC3的数据，这里并没有。对结合贡献很小却拉低活性的氧原子是有用的负面构效信息，下一步我会用亲脂而非极性的修饰去探索侧链。
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2026-11-12 · ⚗️Dual SIRT6/class I HDAC small-molecule inhibitor · Journal of Medicinal Chemistry
- SIRT6与经典HDAC在上皮间质转化中协同作用，因此设想用一个分子同时抑制二者以遏制转移。
- 针对活性弱、代谢稳定性差的先导化合物，通过药效团融合与结构优化得到S20。
- S20在抑制细胞迁移方面优于先导化合物和SAHA，使EMT标志物向上皮表型转变，静脉半衰期也显著延长。
- 在小鼠中可剂量依赖地抑制肝转移，且安全性良好。
💡 要点基于摘要的观点把依赖NAD的sirtuin药效团与结合锌的HDAC药效团合并，是一个棘手的多靶点设计，分子也容易变得臃肿。没有配对的单靶点对照，我无法判断肝转移减少究竟由哪一臂驱动，因此在相信双靶点逻辑之前，我会先把SIRT6与HDAC的抑制清晰地分开。
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2026-11-12 · ⚗️Antimicrobial peptides (LL-37-derived, short cathelicidin) · Journal of Medicinal Chemistry
- 把全长LL-37的N端联苯基序移植到中央12个残基的活性区域，得到对革兰氏阴性菌活性大幅提高的衍生物FF-14。
- 进一步通过D-氨基酸、C端酰胺化和部分N端脂化修饰优化，该基序在更长的cathelicidin骨架上同样有效。
- 机制上，联苯增强内、外膜通透性并促进短肽形成螺旋，但并不直接影响肽的稳定性。
- 这被视为一种可移植的策略，使短序列更接近LL-37的活性特征。
💡 要点基于摘要的观点把联苯当作可移植的疏水锚点，是一个近似脂化的巧妙手法，但膜活性肽常以溶血和细胞毒性为代价换取活性，所以对哺乳动物细胞的安全窗口是我接下来要追的数据。与普通N端脂肪酸做对照，才能看出联苯诱导螺旋的效应是否真有特别之处。
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2026-11-12 · ⚗️RORγt inverse agonist (small molecule) · Journal of Medicinal Chemistry
- 此前含羧基的联芳基脲在小鼠银屑病模型中有效，但微粒体稳定性差，口服暴露也有限。
- 研究者转向含砜基的联芳基脲，得到强效且选择性的RORγt反向激动剂YW-089，同时抑制Th17细胞活性。
- 其代谢稳定性在多个物种中得到改善，在小鼠、大鼠和犬中口服暴露良好。
- 在两种小鼠银屑病模型中疗效稳健，支持其进入临床前开发。
💡 要点基于摘要的观点用砜基取代羧基是回避酸性基团带来的清除和渗透性问题的合理一步，但砜并非酸的等排体，结合模式必然有所改变。我想看到共晶结构，弄清是什么取代了原来的极性相互作用；此外该靶点类别有安全性争议的先例，需要更长周期的毒理研究。
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2026-11-11 · ⚗️Hit-finding platforms (FBDD, DEL, aptamers, PROTACs) - perspective · Journal of Medicinal Chemistry
- 这篇观点文章认为，突破性的先导发现平台在首次概念验证后很少立刻成为常规手段，通常需要约20至30年才能成熟。
- 借鉴FBDD、DEL、适配体和PROTAC的经验，作者指出瓶颈往往不在最初的化学，而在于机构低估了内部建设所需的时间、基础设施和人才。
- 投入不够彻底会使精力分散，导致临床候选物减少、投资回报下降。
- 文章还梳理了各项技术在成为推动药物获批的主流平台前常被忽视的障碍。
💡 要点基于摘要的观点从化学家的角度看，平台产出的苗头只是起点：DEL需要脱DNA再合成，FBDD需要结构指导的片段生长，PROTAC需要三元复合物和膜渗透性的打磨。强调内部专长的论点我认同，但若能对照那些停滞的平台做幸存者偏差检验，论证会更有力。
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2026-11-07 · ⚗️HDAC6 selective inhibitor (indolizine-based small molecule) · European Journal of Medicinal Chemistry
- 作者在经典HDAC药效团中引入吲哚嗪作为新的帽基，合成了13个化合物的系列。
- 构效关系表明帽基修饰对平衡活性与亚型选择性至关重要，indostat（5g）成为最佳化合物，溶解度、稳定性和亲脂性均衡。
- 在poly(I:C)刺激的海马神经元中，indostat降低IL-6分泌，并抑制升高的HDAC6活性。
- 其抗炎效果与泛HDAC抑制剂SAHA相当，但细胞耐受性更好。
💡 要点基于摘要的观点对选择性HDAC6化合物而言，IL-6抑制与SAHA相当只是低门槛；我会加入tubastatin类参照和HDAC6敲低实验来证明效应是靶点依赖的。吲哚嗪作为帽基便于修饰，但富电子环系易被氧化，所以我会尽早检查氧化稳定性和光稳定性。
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2026-10-22 · ⚗️KRAS G12C-triggered drug conjugates (covalent-induced) delivering tubulin inhibitors - viewpoint · ACS Medicinal Chemistry Letters
- 这篇观点文章提出共价诱导型药物偶联物，使突变KRAS既是靶点，也是释放药物的开关。
- 该策略将KRAS G12C的识别与强效微管蛋白抑制剂在细胞内的释放相偶联。
- 目的是把对癌基因的结合转化为局部细胞毒性，同时限制有效载荷的全身暴露。
💡 要点基于摘要的观点共价触发器是一对一消耗的，药物释放量受细胞内KRAS G12C含量所限，而已获批的抑制剂还在竞争同一口袋。成败取决于裂解化学，以及微管蛋白类载荷在正常细胞中是否泄漏；观点文章对这两点都没有数据。
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2026-10-16 · ⚗️Peptide-based lysosome-targeting degrader of TGF-βR1 · Journal of Medicinal Chemistry
- 作者不满足于仅占据TGF-βR1，而是力求将其清除，在结构指导下改造了源自小窝蛋白的抗纤维化多肽。
- 引入内置的溶酶体靶向模块后得到P2，可时间和剂量依赖地、依赖溶酶体地降低受体水平。
- 脂肪酸偶联得到的P2-FA具有更好的稳定性和药代动力学性质。
- P2-FA在活化的肝星状细胞中抑制促纤维化信号，并在小鼠纤维化模型中减轻胶原沉积和肝损伤。
💡 要点基于摘要的观点肽介导的溶酶体清除需要能区分真正降解与受体内化或滞留的对照，比如乱序肽和缺失溶酶体模块的版本，还要验证对其他TGF-β家族受体的选择性。脂肪酸偶联是延长半衰期的经典手段，但白蛋白结合可能降低游离药物暴露。
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2026-11-11 · 🧬BIG2 (ARFGEF2) small-molecule binder; repurposed dabigatran · Science Translational Medicine
- 对已获批药物库的筛选发现，凝血酶抑制剂达比加群可同时抑制TNF-α和IL-1β信号，并恢复软骨细胞代谢。
- 通过共纯化与质谱鉴定出BIG2为其结合靶点；结合后促进TNFR1释放，并经自噬-溶酶体途径降解IL-1R1。
- 在小鼠和食蟹猕猴骨关节炎模型中，给药减轻了软骨退变和疼痛，并改善了关节功能。
💡 要点基于摘要的观点达比加群的本职是抑制凝血酶，因此决定性的对照是遗传学层面的：敲低BIG2后疗效是否消失，失去凝血酶活性的类似物是否仍保留疗效？此外，可耐受剂量下软骨中的暴露量能否达到体外所用浓度也不清楚。对非致命疾病长期使用抗凝药，出血安全窗很窄，开发BIG2选择性衍生物才是合理的下一步。
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2026-11-11 · 🧬Human monoclonal antibody combinations against orthopoxvirus A33/A35 antigen · Science Translational Medicine
- 研究以猴痘A35为诱饵，从既往接触过痘苗病毒的供者中分离出人源单克隆抗体，这些抗体识别多个不同表位，并与多种正痘病毒交叉反应。
- 冷冻电镜显示，高亲和力抗体HD15结合A35二聚体界面上保守的位点。
- 靶向非重叠表位的抗体组合在体外表现出Fc依赖的协同中和作用，并在痘苗病毒或猴痘病毒攻击后的小鼠中提供治疗保护，支持单一抗原、多表位的策略。
💡 要点基于摘要的观点Fc依赖的协同作用是把双刃剑：它提示保护作用靠效应功能而非单纯阻断，小鼠的Fc作用未必能反映人体FcγR的生物学。单一抗原的组合还需要逃逸突变株数据，因为A35并非病毒复制所必需。真正有意义的对照是现有标准(替考韦瑞、痘苗免疫球蛋白)，以及皮损出现后的给药时间窗。
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2026-11-11 · 🧬TMEM100+ cancer-associated fibroblasts / AREG-EGFR axis; albumin-bound paclitaxel plus gemcitabine · Science Translational Medicine
- 胰腺肿瘤的单细胞分析显示,白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨使癌相关成纤维细胞由肌成纤维细胞型转向炎症型,并在无应答者中富集TMEM100阳性亚群。
- 紫杉醇通过IL-2–STAT5信号诱导TMEM100表达;这些成纤维细胞分泌双调蛋白,激活肿瘤细胞EGFR并促进耐药。
- 在小鼠中遗传性清除TMEM100阳性成纤维细胞可逆转这种转换并提升化疗效果,提示其可作为治疗靶点。
💡 要点基于摘要的观点在小鼠中清除TMEM100阳性成纤维细胞只能说明其必要性,并不意味着可成药,TMEM100本身也不像理想的靶点。更可行的节点是AREG-EGFR,EGFR抑制剂已有现成药物,但厄洛替尼在胰腺癌中疗效有限,需要保持克制预期。关键实验是治疗前后的配对活检,以及nab-紫杉醇联合EGFR或ADAM17阻断,并追踪CAF的可塑性。
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2026-11-11 · 🧬EGFR inhibitor (osimertinib) plus platinum/etoposide chemotherapy in TP53/RB1-mutant EGFR lung adenocarcinoma · Science Translational Medicine
- 一项前瞻性试验对携带TP53/RB1共突变、易发生小细胞转化的EGFR突变肺腺癌患者,一线给予奥希替尼联合铂类和依托泊苷。
- 尽管加用了针对小细胞肺癌的化疗,这一小规模队列中仍有近半数患者发生转化。
- 基因组和单细胞分析显示存在包括间质和鳞状状态在内的可塑性,与RB通路逐步失活、染色质可及性改变以及神经分化和EMT程序相关,并被奥希替尼进一步加强。
💡 要点基于摘要的观点如果加上小细胞肺癌方案的化疗仍压不住转化,问题很可能出在谱系可塑性,而不是尚未被治疗的小细胞克隆,下一步应直接检验驱动因素:恢复RB通路,或抑制表观遗传与神经分化程序。摘要中看不到单用奥希替尼的对照组,因此"近半数"无法与已知的基线风险比较。连续活检或ctDNA可以确认RB缺失是否先于转化出现。
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2026-11-11 · 🧬Pharmacogenes (16 genes incl. CYP2D6, CYP2C19, DPYD, SLCO1B1); whole-genome sequencing with EHR data · Science Translational Medicine
- 利用近10万名All of Us参与者的全基因组测序和健康记录,分析了16个药物基因的变异及预测的药物反应表型。
- 所有参与者至少携带一个变异,几乎所有人都有与用药建议相关的预测表型。
- 约四分之一的人既有可采取行动的表型,又曾使用过受影响的药物。
- 尤其在美洲和非洲血统人群中,发现了数千个新变异以及许多频率异于已知的等位基因。
💡 要点基于摘要的观点几乎人人携带变异并不意外,多数人的药物基因里都有某种变异,真正要问的是基因型能否改变结局。预测表型不等于实测暴露,缺少药物浓度或反应数据,“可采取行动且曾用药”的比例会高估临床影响。下一步应把新变异和频率异常的等位基因与功能实验及EHR结局关联起来,尤其是在代表性不足的血统人群中。
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2026-11-11 · 🧬Sleep-like slow waves (EEG biomarker) in Parkinson's disease · Science Translational Medicine
- 通常出现在睡眠中的类睡眠慢波可在清醒状态下出现，但其在帕金森病中的情况此前并不清楚。
- 研究比较了无痴呆的帕金森病患者与健康老年人，发现患者中这类慢波出现得更频繁。
- 波幅越大（尤其是额中央区域）越与幻觉特征相关，慢波越显著则认知功能越差。
- 作者认为，这些日间慢波可能反映了机体对帕金森病神经病理改变的反应。
💡 要点基于摘要的观点这究竟是疾病负荷的标志，还是幻觉的成因？横断面相关给不出答案。多巴胺能和胆碱能药物、睡眠紊乱以及年龄都会改变慢波活动，因此必须控制用药状态和睡眠质量。更有价值的下一步是纵向研究：慢波能否预测谁会发展为精神病性症状或痴呆，又是否随治疗而变化。
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2026-11-13 · 💻PDZ domains (e.g., DLG4-PDZ3) / PDZ-binding motif peptides · bioRxiv
- 该深度学习模型通过预测定量亲和力,学习PDZ结构域与结合基序的共享潜空间;单靶点、兼顾脱靶和双靶点等设计目标被表示为该空间中的方向,同一个训练好的模型无需重新训练即可使用。
- 在重新设计DLG4-PDZ3结合基序时优于现有方法,前列候选中位于实测相互作用适应度前1%的比例明显更高。
- 在10残基从头设计中,4个PDZ结构域里有3个的计算结合评分中位数最高。兼顾脱靶的设计拉大了靶标与脱靶的评分差距,但靶标评分略有下降;双靶点设计的评分接近单靶点设计。
- 验证属于计算层面:基于已有的实测适应度数据和in silico预测,并非新的湿实验结合检测。
💡 要点基于摘要的观点首先缺的是新的湿实验结合数据:仅靠已有适应度数据和in silico预测器打分,若由相关模型来评分,难免有循环论证之嫌。不过,把脱靶规避变成潜空间中的一个方向,确实很有吸引力。下一步可对少量设计(含兼顾脱靶的)做SPR或ITC,看选择性差距在实测中是否还在。
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2026-11-13 · 💻DNA-encoded libraries (DEL); target-agnostic · arXiv
- DEL筛选能找到结合物,但要指导药物化学优化,需要能分辨单个原子改变所致亲和力差异的模型。这需要围绕苗头化合物的密集采样和足够多的高亲和力结合物,而以多样性为主的初代文库无法提供。
- 作者把结合视为许多小的、相互独立的贡献之和,即靶标上的像素与配体上的反像素,并认为围绕苗头化合物构建的第二代文库可以补足这些数据。
- 无需结构信息,也无需新合成,仅根据初代文库中已测得的亲和力分布,就能估算第二代文库所需的复杂度。他们把模型所需的高亲和力结合物数量换算为文库规模,并估计预期产出。
💡 要点基于摘要的观点相互独立、可加和的像素只是方便的假设:真实的SAR充满非加和性、构象耦合和活性悬崖,规模估算的可信度也就只到这个假设为止。而且DEL的测序计数只是亲和力的粗糙替代指标。在相信任何文库规模公式之前,我更想先合成一个围绕苗头化合物的小型聚焦集合,脱离DNA直接测一遍。
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2026-11-12 · 💻Cell-penetrating peptide classification and de novo generation (protein language model ensemble + REINFORCE-trained mutation policy) · Journal of Chemical Information and Modeling
- 蛋白语言模型集成对肽的细胞穿透可能性打分，该分数同时作为生成器的奖励信号。
- 生成器由策略网络选择突变位点、掩码语言模型提出替换，以已知CPP、信号肽或随机序列为起点，用REINFORCE训练。
- 分类器在内部基准和三个外部基准上测试，据称略优于既有方法；生成的候选序列与已知CPP的性质趋势一致，但仅为计算结果，尚无实验验证。
💡 要点基于摘要的观点如果生成器的奖励来自同一个分类器，而我们又用它来评判结果，这样的生成器能信吗？常见的失败就是奖励作弊：策略找到语言模型喜欢、却未必能穿过细胞膜的序列。真要用到项目里，我会先要几条设计序列的湿实验摄取和毒性数据，再看有没有被内体截留，这点基于CPP数据库训练的分类器往往覆盖不到。
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2026-11-12 · 💻Protein-ligand complex dataset for machine-learning scoring, docking and screening · Journal of Chemical Information and Modeling
- CROWN是基于PDB整理的、可直接用于机器学习的蛋白-配体复合物数据集,构建时尽可能修复结构不一致问题,仅在无法保守修复时才予以过滤。
- 其规模和蛋白多样性比此前的SPINDR大数倍,并提供相似性注释和网页界面。
- 回顾性评估显示,用CROWN训练的打分模型在CASF-2016上优于其他四种训练资源,在对接和筛选任务上与PDBbind、HiQBind训练的模型相当。
💡 要点基于摘要的观点周一先把CROWN拉下来,在重训任何模型之前,先用它的相似性注释和我们自己的靶点比对一遍。CASF-2016上拿第一只是弱证据,这个基准早已饱和,且与PDB训练数据重叠严重。对接和筛选上的持平反而更像实话。评估仅为回顾性;真正要看的是修复后的结构在我们自己的系列上是否有用。
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2026-11-12 · 💻Machine-learning prediction of mutation-induced protein–protein binding free energy change (ΔΔG) · Journal of Chemical Information and Modeling
- 以突变位点为中心构建局部残基图,预测突变引起的蛋白–蛋白结合能变化。
- 节点特征整合了残基替换、DSSP结构描述符以及ESM-2嵌入差异。
- 在多个公开突变数据集上采用三种交叉验证划分(含按蛋白家族划分),与13种基线方法进行回顾性比较,并包含消融实验和外部验证。
- 作者报告其在按家族划分的评估中表现具有竞争力;未描述前瞻性验证。
💡 要点基于摘要的观点三种划分方案里,只有按蛋白家族划分才真正检验对新靶点的泛化;随机划分会让近乎相同的复合物泄漏到不同折中。即便如此,蛋白互作ΔΔG数据集规模小、冗余度高,且偏向去稳定化和丙氨酸突变,胜过13种基线未必能在真实的亲和力成熟项目中与FEP或经验打分工具抗衡。缺的正是前瞻性验证。
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2026-11-12 · 💻Protein–ligand binding-site representation (ligand discrimination, pocket classification, pocket matching) · Journal of Chemical Information and Modeling
- 该方法不再固定配体周围的单一距离阈值，而是将结合口袋表示为距离的函数，结合基于协方差的结构描述符与经对数比变换的元素组成。
- 在三个公开基准（配体区分、三类口袋分类、成对口袋匹配）上进行回顾性评估，使用常规统计学习和孪生神经网络。
- 与领先方法相比表现具有竞争力，优势因任务而异；检索示例在蛋白相似度较低时仍找到结合相关配体的口袋。
💡 要点基于摘要的观点如果要为选择性筛选找出脱靶口袋，免比对的匹配方法正合适，把距离当作函数的思路也避开了 fpocket 类描述符中任意截断值的老问题。但三个回顾性基准很难说明它在 apo 或诱导契合口袋上的表现，我会先在自己的靶标家族上与 SiteEngine 和基于图的比较方法正面对比，再决定是否采用。
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2026-11-12 · 💻Molecular representations (SMILES, fingerprints, graphs, conformers, chemical language models) for ML in drug discovery; Perspective · Journal of Chemical Information and Modeling
- 这是一篇不含新数据集或基准的Perspective,考察机器学习模型在结构式、SMILES、指纹、图、构象、模拟系综和语言模型词元等形式下实际接收到的信息。
- 文章指出分子和生物活性标签都只是“表示”,互变异构的歧义、立体化学、活性悬崖、异质标签及生成模型的失败,都是这种双重简化的结果。
- 作者提出以可问责性为标准:明确实体定义、记录实验来源、校准不确定性并进行前瞻性测试,同时给出带对照的扰动测试,以区分表示损失与模型自身局限。
💡 要点基于摘要的观点凡是见过模型因SMILES重新枚举而改变预测的人,对大部分内容都不陌生,真正可用的是扰动测试这个思路。放到我们自己的项目里,我会在相信任何基准提升之前先跑一遍:随机化SMILES、替换互变异构体或质子化状态,看误差跟着表示走还是跟着模型走。不过没有前瞻性数据,这类Perspective本身说不清哪些修正真正有效。
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2026-11-11 · 💻Chemical foundation models (SMILES transformers); stereochemistry handling · Journal of Cheminformatics
- MoLFormer的模型卡称训练数据已去除异构信息,但仓库自带的词元频率表显示手性中心词元十分常见。
- 去除确实存在,但出现在微调脚本中(为下游基准数据硬编码非异构SMILES),而非预训练阶段。
- SMI-TED公开的词表大小与论文报告不一致,且其频率表与MoLFormer完全相同,尽管所述语料不同。
- 作者公开了提取的频率表和审计工具,并建议模型卡分别说明预训练、微调和推理阶段的立体化学处理。
💡 要点基于摘要的观点在采用任何现成的分子嵌入模型之前,我会先打开分词器和微调脚本,而不是看模型卡。如果下游基准是用非异构SMILES跑的,就无法检验模型能否区分手性,报告的性能提升对立体驱动的SAR说明不了什么。我会先在自己的评估里加入对映异构体和非对映异构体配对测试。
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