CACHE第4轮挑战：针对CBL-B TKB结构域的前瞻性找药，经验证的结合物寥寥
- 在这项盲法前瞻性挑战中，23个团队各自提交至多100个预测可结合免疫肿瘤E3连接酶CBL-B酪氨酸激酶结合结构域的化合物，并进行了实验检测。
- 在1600多个预测中，仅有几个团队的少数化合物表现出活性；确证有效的只有两个，其中仅一个在化学上新颖。
- 表现最佳的流程结合了结合相似性分类器、基于专利抑制剂训练的随机森林和基于扩散模型的构象预测。作者认为，命中稀少、弱配体难以检出以及结合位点动态性是主要障碍。
💡 要点 基于摘要的观点
1600多个预测只验证出两个结合物，命中率约0.1%，这才是缺乏化学基础的靶点上的真实数字。表现最好的流程依赖专利抑制剂数据，说明已知配体信息仍胜过纯结构打分，这是更实用的教训。团队下一步可以核查：这两个命中是否经过正交实验确认，而不是只靠单一读数。
📄 原论文 · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS) ↗ Critical Assessments of Computational Hit-finding Experiments Challenge #4: Targeting the Tyrosine Kinase Binding Domain of the E3 Ligase Casitas B-Lineage Lymphoma Proto-Oncogene B, an Immuno-Oncology Target